华西统计第三章2009_2

实验设计主讲人：朱彩蓉统计研究设计根据对研究对象是否进行干预分为调查研究：客观地反映事物的实际情况，未加任何干预措施。实验研究：根据研究目的主动加以干预措施，控制非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问题。统计研究设计调查研究实验研究临床试验动物实验实验研究设计根据研究对象不同又可分为动物实验研究(animalexperimentdesign)以实验动物和实验样品为对象临床试验(clinicaltrialdesign)以患者为对象现场试验(fieldtrial)以自然人群为对象主要内容实验研究设计的原则实验设计的基本内容常用的实验设计类型临床试验设计实验设计的三项原则贯彻以下三原则是控制误差和偏倚的重要措施：随机化原则设立对照足够的样本含量（重复原则）随机化原则是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组随机化(Randomization)随机抽样随机分配实验顺序随机二者区别与联系设立对照是控制实验中其它非实验影响因素和偏倚不可缺少的重要手段。根据研究目的设立恰当的对照，如：安慰剂对照空白对照实验对照标准对照自身对照实例1976年某单位报告果胶驱铅的疗效观察。30名铅中毒工人脱离现场后住院治疗，治疗前测得尿铅均数为0.116mg/L，血铅均数为1.81mg/L。服用果胶20天后再测，尿铅均数降为0.087mg/L，血铅均数降为0.73mg/L。说明果胶有较好的驱铅作用。重复原则指在相同实验条件下进行多次实验或观察主要包括以下两方面:对多个受试对象进行实验对同一受试对象进行重复观测均衡的原则对非试验因素的条件加以控制，使试验组的非处理因素和对照组的非处理因素均衡一致应尽量设立同期对照(concurrentcontrol)或平行对照(parallelcontrol)例某医生欲观察某中药对慢性支气管炎的预防效果，设计时在城市某工厂选择工人100名服用该中草药，在农村选择某乡农民100名作对照，不服用此药。结果是城市慢性支气管炎患者明显较少，而农村慢性支气管炎患者增加，由此得出该中草药有防治慢性支气管炎的作用。该结论合理吗？为什么？修改将城市100名工人分成两组：50名服用中草药，50名不服用将农村100名农民分成两组：50名服用中草药，50名不服用实验设计的基本内容实验设计的基本内容建立研究假设明确受试对象的范围和数量确立处理因素明确观察指标确定实验设计的类型控制误差和偏倚建立研究假设根据研究目的确定研究假设:主要问题(primaryquestion)一项研究所要解决的问题，也就是实验的目的次要问题(secondaryquestion)用于补充说明及完善研究问题主要问题塞克硝唑胶囊治疗牙周炎有效性及安全性次要问题对于不同年龄段患者的疗效是否不同？受试对象的依从性如何？现以塞克硝唑胶囊治疗牙周炎为例明确受试对象范围和数量明确受试对象纳入标准(inclusioncriteria)排除标准(exclusioncriteria)受试对象应满足的两个基本条件对处理因素敏感反应必须稳定其次,为使研究结果具有普遍性和推广价值,须保证受试对象的同质性(homogeneity)和代表性。应注意纳入那些对处理因素的效应反映灵敏的患者，排除无反应对象的干扰;应排除可能受到处理措施损害的特殊人群;纳入标准和排除标准应当用条文明确规定，成为书面形式，并让所有参与研究的医务工作者都知道，以便认真执行。确定纳入标准应注意的问题实例入选标准是否1、年龄18～65岁，性别不限□□2、签署书面知情同意书□□3、临床检查诊断为中、重度牙周炎的患者（包括慢性牙周炎和侵袭性牙周炎），并经中医辨证符合肾虚火旺型者，在肾虚火旺症候积分表中至少出现主症1项，次症1项者。□□4、……□□排除标准是否1、三度松动牙或在试验过程中可能拔除的牙不作为指数牙□□2、孕妇及哺乳期妇女□□3、血液疾病者□□4、肾功能不全，血肌酐178µmol/L者，肾功能BUN7.1mmol/L者□□5、肝脏疾病者，ALT或AST超过正常值上限的1.5倍□□6、心功能不全，心功能3-4级者□□7、糖尿病，空腹血糖值超出正常血糖值上限□□8、甲状腺功能亢进患者□□9、既往有免疫系统疾病病史的患者□□10、全身疾病如溃疡性结肠炎、Crohn's病、Behcet's病□□……□□□□□□□□□□□□剔除标准在试验开始或进行过程中，若发现不适合纳入标准或应当排除的病例，则应剔除，否则将会影响今后的统计分析，实际上是排除标准的完善与补充。如在试验开始后发现化验结果、某种特殊检查结果不符合纳入标准等。明确受试对象的数量就是估计样本含量，一般根据主要观测指标来确定(见第19章）样本含量过小，统计推断效能低样本含量过大，增加研究成本确立处理因素处理因素又称受试因素，是研究者根据研究目的而施加给受试对象的特定实验措施(如试验中给予的某种试验药物，实行某种手术等)。非处理因素，如:混杂因素(confounder)分清处理因素和非处理因素处理因素应当标准化：使处理因素在整个试验过程中应始终如一，保持不变确定处理因素时应当注意以下几点明确观察指标指标的选择应当注意以下几点客观性较强准确度和精密度灵敏度和特异度准确度(accuracy)是观察值与真值的接近程度。精密度(precision)是在重复观察时，观察值与其平均值的接近程度。灵敏度(sensitivity)反映其检出真阳性的能力，灵敏度高的指标能将处理因素的效应比较敏感地显示出来特异度(specificity)反映其鉴别真阴性的能力，特异度高的指标不易受混杂因素的干扰控制误差和偏倚任何实验研究结果均可能受两种因素的影响真正由于处理因素作用的影响各种误差和偏倚(bias)的干扰误差(error)概念：试验中的原始数据与真实值之差，样本的统计量与参数之差统称为误差。误差分为两大类非随机误差随机误差非随机误差非随机误差又可分为两种：非系统误差：在试验过程中研究者由于偶然的失误造成的误差，这种误差亦称为过失误差。系统误差：系统误差的值是恒定不变的，或者是按一定的规律变化。随机误差概念：是无规律性、不恒定的随机性变化的误差，亦称偶然误差，抽样误差就是其中的一种。随机误差不可避免正或负，无一定规律性。有些随机误差可能被认识而加以控制。偏倚(bias)概念：偏倚是指在临床试验中由于某些非试验因素的干扰所形成的系统误差，并歪曲了处理因素的真实效果偏倚是一种系统误差偏倚只能进行控制而不可能完全避免试验中可能出现的偏倚偏倚的分类形式很多，现选用按临床试验的各阶段分为：选择性偏倚(selectionbias)测量性偏倚(measurementbias)混杂性偏倚(confoundingbias)选择性偏倚概念：由于纳入观察对象的方法不正确而产生的偏倚。防止选择性偏倚的措施：正确拟定观察对象的纳入和排除标准采用分层抽样的方法正确设立对照贯彻随机化原则测量性偏倚概念：在实验过程中对研究对象进行观察或测量时产生的偏倚。常见的测量性偏倚占染(contamination)和干扰(co-intervention)依从(compliance)和非依从(noncompliance)失访(losttofollow-up)检查和诊断结果的不一致(disagreement)观察记录的失误防止测量偏倚的措施盲法(blindmethod)签定临床试验合同检查试验对象的依从性注意医德定期检查研究记录评价判断的一致性占染(cointervention)对照组的患者接受试验组的处理措施，提高了对照组的有效率，结果造成了试验组和对照组间差异缩小的假象。干扰(contamination)试验组从试验外接受了对试验因素有效的药物或措施（非处理措施），提高了试验组的有效率，其结果是扩大了试验组和对照组之间的差异。RR混杂性偏倚(confoundingbias)在数据分析阶段，由于某些非试验因素与试验因素同时并存影响到实验结果，这种由非处理因素造成的偏倚，即混杂偏倚，简称混杂。防止混杂偏倚的措施分层贯彻随机化原则配伍组设计标准化法Mantel-Haenszel卡方检验协方差分析2HM常用的设计方法常用的实验设计类型完全随机设计(completelyrandomizeddesign)配对设计(paireddesign)随机区组设计(randomizedblockdesign)交叉设计(cross-overdesign)析因设计(factorialdesign)序贯试验(sequentialtrial)完全随机设计平衡设计(balanceddesign)非平衡设计(unbalanceddesign)完全随机设计方案示意图纳入标准排除标准研究总体随机化受试对象实验组对照组完全随机化分组三大步骤编号取随机数确定组别随机分配表借助随机化的工具随机分配表利用计算机软件产生随机分配表：最常用也符合要求的理想方法将体重相近的15只雌性小白鼠随机等分到A、B、C三组。先将小白鼠按体重从1～15编号再从随机数字表(附表1)中任一行,如第20行最左端开始横向连续取15个两位数字按随机数从小到大的顺序编序号,如果随机数相同,则先出现的为小事先设定规则:序号1～5对应的小白鼠分为A组,序号6～10对应的小白鼠分为B组,序号11～15对应的小白鼠分为C组分组结果:第1,3,10,12,15号小白鼠分到A组;第2,4,9,13,14号小白鼠分到B组;第5,6,7,8,11号小白鼠分到C组。编号123456789101112131415随机数386443599898778768079151676244序号283614151112101135974分组ABABCCCCBACABBA配对设计(paireddesign)将受试对象按一定条件配成对子，再将每对中的两个受试对象随机分配到两个不同的处理组.配对的因素应为可能影响实验结果的主要混杂因素。配对设计的应用将两个条件相同或相近的受试对象配成对子,两个体分别随机接受两种不同的处理同一受试对象的两个部分配成对子,分别随机接受两种不同的处理同一受试对象接受两种不同的处理自身前后配对，即将同一受试对象，接受某种处理之前和接受该处理之后视为配对例：将符合实验要求的14只小鼠，按照月龄和体重相近的原则配成7对，试进行随机化分组。先将7对小鼠按体重从小到大的顺序编号。再从随机数字表(附表1)中任一行，如第11行最左端开始横向连续取14个两位数字。事先规定，每一对中，随机数较小者序号为1，对应于A组，随机数较大者序号为2，对应于B组。分配结果如下：对子编号1234567动物编号1.11.22.12.23.13.24.14.25.15.26.16.27.17.2随机数5735273372245363940941107647序号21122112212121组别BAABBAABBABABA随机区组设计(randomizedblockdesign)亦称配伍组设计。通常做法是将受试对象按性质(如动物的性别、体重，患者的性别、年龄、病情等非处理因素)相同或相近分为b个区组(或称配伍组)，然后将每个区组中的k个受试对象随机分配到k个处理组。随机区组设计实际上是配对设计的扩展，配对设计中每对是两个受试对象，而随机区组设计中每个区组是两个以上的受试对象设计时应遵循“区组内差别越小越好，区组间差别越大越好”的原则例16只大鼠，根据分层因素将其分为4个区组，每组4只大鼠，分别接受A、B、C、D四种处理。先将16只大鼠按某种顺序编号。再从随机数字表(附表1)中任一行，如第36行最左端开始横向连续取16个两位数字。再将每一区组内的四个随机数字由小到大排序。事先规定，序号1,2,3,4分别对应于A，B