刘俊义-抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机

抗肿瘤药物设计的新靶点蛋氨酸合成酶催化机理及抑制剂的研究刘俊义北京大学药学院Email:[e-mail]内容•一、抗肿瘤药物研究的新策略•二、抗肿瘤新靶点——蛋氨酸合成酶•三、蛋氨酸合成酶结构及催化机理研究•四、蛋氨酸合成酶抑制剂设计合成抗肿瘤药物研究新策略预防药物、新靶点药物、多靶点药物–据统计，全世界每年死于癌症的患者高达700余万，新发病例约900万。–化疗是癌症临床治疗的主要手段之一。1907AACR成立1915发现化学致癌1937通过NCA成立NCI1940’-------肿瘤化疗大发展1971修订CA消灭癌症之战1980’改变策略：攻靶NCI筛选中心2004NCI新计划2007WCRF,AICR预防癌症报告制药业竞争和垄断，欧美经济支柱策略转变—化学预防大肠5-20年5-15年腺瘤头颈吸烟4-10年口腔白斑6-8年宫颈CIN19-13年CIN3/CIS10-20年肺（吸烟)20-40包年乳房非典型性增生DCIS6-10年前列腺20年PIN≥10年潜在癌3-15年Weinburg,R.A.,Thebiologyofcancer癌的发展很慢，有时间来得及制止DCIS:Ductalcarcinomainsitu;CIN,cervicalintraepithelialneoplasia,PIN,ProstateIntraepithelialNeoplasia正常启动轻微中度重度原位癌恶性癌变癌前病变一级预防（病因预防）阻止细胞转变逆转转变二级预防（临床前预防）抑制细胞增殖抑制细胞因子阻止细胞迁移三级预防（临床预防）抑制细胞增殖阻止肿瘤转移正常启动轻微中度重度原位癌恶性癌变癌前病变基于干预病理全过程中的关键环节阶段性、针对性的干预蛋氨酸合成酶—优秀的抗肿瘤靶点蛋氨酸合成酶DNA合成甲基化修饰细胞周期细胞凋亡蛋氨酸合成酶的结构及催化机理蛋氨酸合成酶（MS）结构：FolicAcidCycleMechanismofMethionineSynthaseStructureofMethionineSynthaseABCDNOHNNOHOPOOONHOCoHNNNRR'R'RR'RCH3R=CH2CONH2R'=CH2CH2CONH2OONHHNHNNONHArH2NNHNHNNONHArH2NH-SCO2NH3H3C-SCO2NH3ColllCH3NEnzDMBICoINEnzHDMBICH3HcyMetTHFN5-CH3-THFCH3-MSMSSN2SN2蛋氨酸合成酶的催化机理两次亲核取代过程StudyonMechanismofMethionineSynthaseHNNH2NONHNHNRHNNH2NONHNHNRHDHNNH2NONHNHCNHRTDHHCTDSHCOOHH2NRNaBD4/DMSOEt2NPhNaB3H4①Methioninesynthase②HomocysteinR+HNNH2NONHNHNRDHNNH2NONNHNRDHHNNH2NONHNHCNHRDTHHCDTSHCOOHH2NSNaBH4/DMSOEt2NPhNaB3H4①Methioninesynthase②HomocysteinS+MethylConfigurationofMe-THFMethylConfigurationofMethionine2.蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进展1996年，Nicolaou等曾合成了15种蛋氨酸类似物，以期竞争性结合腺苷蛋氨酸位点，但是没有一个表现出活性。1991年，Allen等曾合成16种钴氨素类似物作为钴依赖型蛋氨酸合成酶抑制剂，但选择性差。2007年，Nicolaou等曾模拟甲基四氢叶酸合成了苯并咪唑和苯并噻二唑类化合物，但IC50最好仅为80µm。DesignofMethionineSynthaseInhibitorsAnalysisofSyntheticRouteNNRRN(CH2)nXNHCONHCHCOOHCH2CH2COOHNNRRHNNHCONHCHCOOHCH2CH2COOHNNRRNH2ONNRRNNHCONHCHCOOHCH2CH2COOHHNNOROOOEtOOOORNN+NH2CONHCHCOOHCH2CH2COOH+NNRRHNX(1)(2)NNRRNXNH2CONHCHCOOH+CH2CH2COOHNNRRNCH2OHNNRRNCH3NNRRNH2R=OHorNH2n=1,2,3SynthesisofMethionineSynthaseInhibitorPreparationofAziridineDerivativesBiologicalTesting333130BiologicalTestingZZL-18InhibitiononHL-60,Bel-7402CellsConcentration（μmole·L-1）BiologicalTestingZZL-20InhibitiononHL-60,Bel-7402CellsZZL-200.040.060.080.1248.145.425.423.8200Inhibition(%)406080100HL-60Bel-740260.859.167.964.9NNRRNCH2R'NHcogluConcentration（μmole·L-1）ResearchWorkersZhiliZhangXiaoweiWangHuaYangPengHanJieLiuShouxinZhouBiaoWangHongtaoWangZhanyunZhouYangliChenXiaoyanMaB.T.GoldingR.J.Griff