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变更研究与验证2014-04-17变更研究的技术审评1、企业自主提高药品质量●药品生命周期内，工艺累计、产品积累、产品理解、提升质量●新技术新方法、设备更新2、国家提高药品质量政策3、解决研发到生产转化的问题●商业化生产中的问题●药品研发阶段工作越深入、越系统，此类变更会减少变更研究的技术审评2013年化药审评完成情况化药审评结束并送局审批品种中，补充申请不批准结论占35%。批准不批准合计IND23324257验证性临床18393276NDA16826194ANDA358182540补充申请13197182037进口再注册40242合计230110453346变更研究的技术审评●立题合理性问题合理性，针对药物本身的安全性、合理性方面；●变更事项合理性问题●缺乏变更风险分析，导致研究验证试验设计不合理、缺少关键试验项目变更会不会增加安全性的风险，比如复方，以前是自己混合变更为外购混合粉时，混合均一性的安全方面就存在风险；●未开展相应的研究验证工作未开展重新验证批样品的研究；●研究验证不符合当前的技术要求●研究结果不支持变更目的未对自己研究结果进行分析等。已上市化学药品变更研究工作的基本原则1、药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体2、全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响评估变更对药品的影响评估变更前后产品的等同性或等效性(产品质量等同，临床等效)某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。3、关于研究用样品的考虑变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。4、关联变更产品某一项变更往往不是独立发生的。1）生产地点变更生产设备及生产工艺的变更;2)处方中已有药用要求的辅料变更药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。注意!!!按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。举例：片剂辅料变更Ⅲ类变更生物学研究质量标准中鉴别项增加HPLC检查I类变更如何进行变更变更研究的基本思路根据目的、确定变更事项根据事项、分析变更风险设计试验、开展研究验证分析结果、支持变更目的如何进行变更根据目的、确定变更事项和具体内容●明确拟解决的问题●解决问题的方法途径●确定具体变更事项和内容分析影响杂质变化的关键项，由什么原因导致变化产生，针对这个原因进行变更研究。如何进行变更变更风险分析变更风险分析依据具体变更事项、变更程度，评估变更对药品质量的影响其核心是评估变更是否对药品关键质量属性产生影响。变更风险分析创新药：基于对研究过程中产品质量数据与安全有效性相关性的综合分析确定。变更时，参照药品研发阶段确定的CQA；确定CQA的测定方法，并对测定方法进行重新验证。仿制药：分析原研产品质量属性如药品研发阶段与原研进行了全面对比研究，可参照药品研发阶段确定的CQA，确定测定方法；在研发阶段未进行与原研品的对比研究，则应在分析原研产品质量属性的基础上确定CQA，确定CQA的测定方法。变更风险分析参照已上市变更指导原则变更分类Ⅰ类变更：对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响在不降低试剂、起始原料质量的前提下，变更合成工艺试剂、起始原料的来源。Ⅱ类变更：需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响在药品生产工艺没有根本性改变的前提下，变更药品生产设备，可能会对变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标产生影响。Ⅲ类变更：需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响对可能存在的风险认识不清或难以预知，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响。Eg：变更原料药的合成路线，由路线A变更为路线B。如何进行变更风险分析变更风险分析●确定关键质量属性（CQA）●评估变更是否会对CQA产生影响●评估变更会对哪些CQA产生影响基于已有知识、药品研发和生产积累与经验，分析原料药、辅料、包材、生产工艺的变化是否影响药物的关键质量属性？变更内容是否涉及关键物料、关键物料属性的变化？是否涉及关键工艺、关键工艺参数的变化？关注关联变更产品某一项变更所引发的其它变更。对各项变更分别进行分析和评估。尤其是关注对于药品品质影响程度最大的变更－－“风险评估的最大化”。评估变更对关键质量属性的影响如何进行变更研究验证是在风险分析的基础上，设计试验，参照相关技术指导原则要求开展研究验证工作。研究验证的关键是验证试验项目是否全面、试验方法是否进行了规范验证证明适合预期目的。研究验证变更研究验证变更研究验证●设计试验·根据风险分析结果确定具体试验项目—变更目的—变更可控—对CQA影响不同的变更，根据目的与关键质量属性不同，设计有针对性的变更研究方案。●开展研究变更研究验证●开展研究参照相关技术指导原则开展研究验证工作·已上市化学药品变更指导原则（一）·杂质研究技术指导原则·原料药制备和结构确证研究指导原则·制剂研究指导原则·质量控制分析方法验证指导原则·残留溶剂研究指导原则·制剂人体生物利用度和生物等效性指导原则·包材相容性研究指导原则…….如何进行变更分析研究验证结果是否支持变更目的？变更是否可控？变更对药品关键质量属性的影响？结果分析的核心是变更是否不影响药品的关键质量属性？（变更结果必须稳定、可控、对药品质量部产生影响，或产生正面影响）结果分析结果分析评估对药品的关键质量属性的影响·对CQA没有影响，变更可接受·对CQA有影响√正面影响，不产生负面影响，变更可接受负面影响，进一步进行深入研究含量符合要求，杂质种类增加，新增杂质符合杂质指导原则要求，未超出安全范围（排除遗传毒性杂质）—不影响CQA—变更接受杂质种类增加，杂质总量增加、含量下降，超出安全范围—对CQA产生负面影响、影响安全有效性—变更不接受，应进一步深入研究。评估结果总结变更研究的基本思路：根据问题查找原因，基于变更分析风险，通过系统研究验证排除风险、支持变更。变更研究与验证口服固体制剂变更的技术要求口服固体制剂变更的技术要求变更的类型处方变更变更辅料的来源、型号和级别变更辅料用量变更辅料的种类……工艺变更增加过程控制方法或严格控制限度变更制剂的形状、尺寸变更生产设备(不同生产原理的设备)变更制剂生产过程……口服固体制剂变更的技术要求★研究过程中各部分内容相互关联、相互支持★应根据变更内容和变更对质量的影响程度确定研究项目和研究内容原辅料的性质处方工艺研究工艺验证质量研究稳定性研究BE评估口服固体制剂变更的技术要求★一般需要进行研究☆根据具体品种情况进行选择性研究○一般无需进行研究变更类型原料辅料处方工艺验证有关物质溶出释放BE处方变更变更辅料用量（大幅度）Ⅲ☆○★★★★★变更辅料种类（大幅度）Ⅲ☆★★★★★★工艺变更普通片变更形状Ⅰ○○○☆○☆○缓释片变更形状Ⅱ○○○☆○★☆口服固体制剂变更要求及案例分析原料◆应结合原料药的理化性质，对制剂处方工艺研究中需关注的内容进行评估。◆对于口服固体制剂，重点关注与药物溶出行为、稳定性及体内吸收、疗效相关的理化性质：溶解性、稳定性（光、温度、湿度、pH敏感性等）、晶型、粒度、溶剂化物或水合物、BCS分类等情况。技术要求及案例分析-原辅料变更理由：变更工艺，提高生产效率变更事项：由主药与辅料融熔分散后制粒，改为主药直接粉碎后湿法混合制粒。变更评估：难溶性药物，存在多晶性问题。由于主成分在融熔状态和直接粉碎的状态下，其晶型可能会发生变化，进而对产品的临床效果造成影响，属于重大变更。变更研究：应建立有针对性的方法，证明变更前后制剂中原料药晶型没有发生变化。技术要求及案例分析-原辅料◆重点评价新增辅料使用的合理性（安全性评估、相容性考察）◆对于早期上市的品种，应对处方中非常规辅料的使用进行合理性分析技术要求及案例分析-原辅料变更理由：改善产品的口感和溶化性变更内容：新增了两种辅料十二烷基硫酸钠、三氯蔗糖变更评价：·十二烷基硫酸钠：主成分水溶性较差，可以改善药物的疏水性；收载于各国药典，用量符合口服安全限度。·三氯蔗糖：作为矫味剂替代蔗糖，收载于美国药典，无毒、无刺激性，口服补吸收。·进口品处方中也使用了相应的辅料变更研究：用量筛选和相容性。口服固体制剂变更要求及案例分析◆处方变更应提供处方筛选研究资料◆应根据变更的原因，结合工艺特点、原研制剂产品说明书中的处方信息、重要质控指标的对比研究等进行。如：以颗粒的流动性、硬度、溶出度、片重差异等为考核指标，进行处方筛选◆对同是申报多个规格的情况，应关注不同规格之间处方工艺的异同，以便对BE试验的设计提供依据。口服固体制剂变更要求及案例分析◆工艺验证的基本要素：·批号、批量、生产设备、工艺条件和关键工艺步骤、关键工艺参数及工艺参数的可接受范围、中间体控制、各项检测的抽样方法及计划、检测方法、验证结果。◆关注重点：·工艺验证项目应根据变更内容合理设置·评价方法和评价指标的合理性·工艺验证的批量与设备相适应技术要求及案例分析-工艺验证——以混合步骤为例变更情况混合步骤影响评估验证研究小剂量片湿法制粒变更为直接压片非常重要应增加取样点、取样频次大剂量片处方中的辅料成分一般重要按照一般的要求进行，关注变更前后的情况常释片增加、删除薄膜包衣不太重要可以不单独进行口服固体制剂变更要求及案例分析◆可行的质量检测方法，合理的评估指标是处方工艺变更研究的基础◆实际申报中，很多处方工艺变更的品种因为质量研究不完善而不批准重点关注的问题●质量标准的项目、方法和限度的评估●参比样品的选择●有关物质考察和杂质谱对比研究●溶出度对比研究口服固体制剂变更要求及案例分析◆实验设计·一般应采用3批变更后样品进行6个月加速及长期留样考察。·应涵盖与变更内容密切相关的项目进行评价，并分析其变化趋势。·根据研究结果，拟定贮藏条件和有效期。◆关注问题·关键项目不能缺失·数据报告应准确（符合要求）·对明显的趋势变化应分析和研究与对比样品同步进行比较口服固体制剂变更要求及案例分析Ⅲ类变更一般应进行BE研究。◆具体情况应结合变更类型、原料药性质、既往研究基础、原研品信息、国内外相关的资料进行评估。◆申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供详实的依据。◆如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。口服固体制剂案例分析-BE评估变更理由：制粒工艺变更变更内容：产品的制粒工艺步骤发生变更，变更前后处方基本一致变更评估：缓释机理为骨架缓释剂，制粒工艺为关键工艺步骤，对产品质量影响较大当血药浓度高于治疗范围时，不良反应出现的几率增大，通常进行个体化治疗，部分患者用药剂量需根据临床监测进行调整。研究内容由于剂型和药物临床特性，应进行BE研究。口服固体制剂案例分析-BE评估变更理由：去包装暴露时间过长会导致产品包衣层变微黄，不能符合“白色或类白色”的性状要求。变更内容：在片芯处方及工艺不变的前提下，对包衣的处方进行优化。增加羟丙甲纤维素（4-10mpa）(30-60mpa)两种辅料，用二氧化钛取代滑石粉，增加了遮光效果。变更评估：变更提高产品的质量，合理。变更研究：口服固体制剂案例分析-案例二变更研究：⊙原料特点：－水溶性较好。－存在多晶型：但由于仅变更了包衣材料，片芯的处方和制备工艺未变，可以不再要求。－衣膜新增三种辅料：二氧化钛、两种羟丙甲纤维素－新增辅料与主成分1:1混合进行了相容性试验，分别在强光、高温、高湿的条件下放置10天，考察其外观、有关物质与含量。⊙处方筛选－以有关物质、含量