创新药物设计与开发

化学与生物学的桥梁创新药物设计与开发一、概述药物（Drugs):Chemicalsthatpreventdiseaseorassistantinrestoringhealthtodiseasedindividuals.药物化学（Medicinalchemistry）：Branchofsciencethatprovidesthesedrugseitherthroughdiscoveryorthroughdesign.古代：经验（神农尝百草）2个世纪前：天然产物改造上个世纪：化学合成当代药物化学：“多学科协同作战”•药物发展的历史概述19世纪前，对人体正常和反常机能的认识非常落后，不能提供理解药效最起码的基础知识；同时，将疾病和死亡看得神圣，用一种独裁式的教条来处理。临床实践往往服从权威，而忽略显而易见的事实两个荒唐的例子：1765年Lind发现金鸡纳树皮(cinchonabark)能治疗疟疾，并为此制定了一个治疗方案。但是，到1804年Johnson断言这一方案不安全，只能在退烧后使用；因此，他建议在疟疾发病的早期用大剂量的甘汞(氯化亚汞)治疗－这一致命的方案被用了40年。所谓的制定“科学”治疗疾病的尝试在不断地进行着，但多数情况比纯经验的方案更糟。JameGregory(1735-1821)提出了对抗疗法(allopathy)，他制定了一个方案，包括放血、催吐(让病人呕吐)、吃泻药，直到病症被压下去。许多病人死于对抗疗法。这种状抗一直维持到19世纪初，Hahnemann提出顺势疗法(homoeopathy):•同类治疗同类(likecureslike)－以毒攻毒•药物的活性可以通过稀释加强(activitycanbeenhancedbydilution)Hahnemann曾建议将药物稀释成1:1060，这显然式荒谬的，因为这样的药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物分子。医用药物(DruginMedicine)药物是多年来治疗疾病的主要手段，相当长的一段时期内天然产物(主要是植物)在治疗疾病中起主导作用，直到1920年，合成化合物用于治疗疾病－现代制药工业开始。现在，天然产物依然是药物的主流，但多数药物还是合成药物。这些药物遵循着同样的药理学原理近年来，生物技术产品，如抗体、酶和一些调节蛋白(激素、生长因子等)正在成为治疗制剂的另一来源。尽管这些生物技术药物的生产方法不同于化学药物，但他们遵循着同样的药理学原理。基因和细胞疗法还处在“发展”阶段，他们将是药物研究的新领越。主导人工基因的设计、传输、控制基因导入细胞的原理不同于传统药物，遵循着新的药理学原理。这不是本课程的内容。许多世纪以来，人们化了很大的精力从草药中寻找治疗疾病的药物。19世纪，由于分析和合成化学的发展，标志着药物研究的重大转变，一些生物碱被纯化，一些简单的有机分子，如乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，阿司匹林)被合成。然而，真正现代药物的历史应从1930年代磺胺(sulfonamide)药物用于抗菌开始。今天，相当一部分疾病能用化学药物治愈或控制－细菌和真菌感染、肺炎、肠胃炎和心血管疾病，一部分癌症和一些白血病。20世纪初，医生必须记住所有药的性能，今天没有人能记住所有药的特性，现有用于治疗疾病的药物大约有6000－8000种。药物发现的历史可以追寻到远古时期，公元前2100年，亚美尼亚人用黏土做成片剂治疗疾病，他们用楔形文字写成了两栏型建议书。荷马时代的希腊，医生用藜芦(hellebore)和小扁豆肉的汤治疗疾病。医药之父希波克拉底(Hippocrates,约公元前460-约公元前370)用油和草药汤剂治疗疾病伽林(Galen,古希腊名医及有关医术的作家，解剖学家、内科医生。他的理论奠定了欧洲医学的基础直至文艺复兴时期)也用类似的方法治疗疾病。草药的药用性质和毒性逐渐被认识。普卢塔克(Plutarch,古希腊传记作家和哲学家。他写的希腊罗马名人比较列传，曾被莎士比亚用在他的古罗马戏剧中)描述了马可.奥里利乌斯(MarcusAurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家,121-180)的军队的士兵吃了芜箐后全部死亡，芜箐含有乌头碱。13世纪，威尼斯培养了第一批药剂师。中世纪，人们根据发源于希腊、发展于阿拉伯的方法选取药材，并且开始在园林中种植草药。1635年，路易斯三世在他的医生的建议下，建立了专门种植草药的皇家植物园，进行药物的理论和实践研究。人们逐渐地掌握了比较精确的草药治疗方法，1882年法国出了一部药典，其中描述了52中草药的性质。西药发展的历程谈到西药发展的历程，不得不谈一谈19世纪现代化学，特别是有机化学发展的历史•拉瓦锡(1743-1794,法国化学家,氧发现者)奠定了现代化学基础，到19世纪化学获得了飞速发展，特别是分析化学和有机化学。•1845年Kolbe合成了乙酸，1856年Berthelot合成了甲烷，奠定了合成化学基础•生药学(pharmacognosy)被生理化学代替－目的不是从全世界大量的植物中寻找药剂，而是从特定的药用植物中发现活性成分，植物化学得到发展。•1803年，德国药剂师FriedrichSertürner从鸦片中提取获得了吗啡，这是第一个获得的纯生物碱。•1816年，法国药剂师PierrePelletier从吐根树中提取获得吐根碱(emetine，用作催吐剂,祛痰剂和杀阿米巴剂)。•1819年Pelletier与同事JosephCaventou合作，获得了纯的番木鳖碱(strychnine)、.咖啡因(caffeine)、奎宁(quinine)；1820年他们又获得秋水仙碱(colchicine)。•1828年，获得了烟碱(nicotine)，1832年可待因(codeine,自鸦片中提取的碱质,用以镇痛,镇咳,催眠等)和阿托品(atropine)。•1875年，英国医师和植物学家WilliamWithering用毛地黄(foxglove)治疗浮肿，早在1799年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用；Homolle和Quevenne(1840)、Nativelle(1869)、Arnaud(1888)分别分离从毛地黄中分离得到了糖苷。•1860年，Niemann分离获得了可卡因(cocaine)，并发现能麻木他的舌头；1879年VonArep发现皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall将其用于拔牙麻醉；1885年Halstead用于研究神经阻滞作用。•古代，毒扁豆(Calabarbean)被非洲人用于检验是否有罪－如果吃了以后呕吐，就认为征兆消失，被审判者无罪。1864年分离获得了毒扁豆碱。•1875年，从麦角蘑菇分离到麦角素(ergotinine)。•1888年，Bayer公司的制药部门上市了镇痛药乙酰对氨苯乙醚(非那西汀)和第一个安眠药索佛拿，1899年上市了抗炎/镇痛药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)。•1907年，PaulEhrlich合成了撒尔佛散(salvarsan)，引入了化学治疗的概念。撒尔佛散是治疗梅毒的特效药，它使Ehrlich获得1908年诺贝尔医学奖。Ehrlich(1854-1915)德国细菌学家，他是横跨19世纪和20世纪最伟大的药学家之一，首次引入受体的概念，对化合物进行结构改造，开创了现代药物研究的新局面。我们将还会介绍他关于受体的工作。在受体方面作出贡献的还有ernard(1813-1878,法国生理学家)、Pasteur(1822-1895,法国化学家、细菌学家)、Koch(1843-1910,德国细菌学家,医学家,结核菌、霍乱菌发现者,曾获1905年诺贝尔生理学-医学奖)、Lister(1827-1912,英国外科学家,近代无菌手术法的确立者)。•尽管发生了两次世界大战，制药工业依然发展蓬勃。1889年在巴黎世界博览会上，Basel制药公司展出了一系列药物：抗败血症药物、抗风湿药物、洋地黄和生物碱。并且，国际上第一次在制药工业中建立类似大学和研究所的研究部门。这种模式非常有效，主导了20世纪的药物研究。•1900－1934年，一系列药物上市：抗寄生虫药物、巴比妥酸(安眠药)、有机汞制剂(利尿)、高碘化合物(X-光造影剂，用于诊断)。•同一时期，发现了一系列内源性物质(endogenous)：神经递质、维生素、胆固醇、激素，并对部分化合物进行了全合成。•1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗菌药物，大大降低了感染疾病引起的死亡率，标志着药物研究一个新到代的开始。•1940年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表有青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)、链霉素(streptomycin)，结束了肺结核危害人类的历史。在此期间，发明了20余种治疗心血管疾病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物。•1950年代是精神系统药物时代。1950年，发现了镇定剂氯丙嗪(chlorpromazine)；1954年发现了安定药安宁(mepromazine，氨甲丙二酯)；1960年，发现了另一类安定药利眠宁(chlordiazepoxide,甲氨二氮草)－第一个苯并二氮(benzodiazepine)类药物。•1960年，还发现了两类抗抗抑郁病药－单胺氧化酶(monoamineoxidase)抑制剂和丙咪嗪，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁有用药物。•1950－1960年代发展比较慢但激动人心的领域是心血管药物。1952年发现了利血平(reserpine)，1960年发现了降血压药甲基多巴(methyldopa)。1960年代末70年代初是心血管药物的黄金时代－b受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药物相继发现。可以治愈和控制的疾病霍乱(cholera)白喉(diphtheria)肺炎(pneumonia)丹毒(erysipelas)麻疹(measles)流行性脑脊髓膜炎(meningococcalmeningit)百日咳(pertussis)瘟疫(plague)小儿麻痹症(poliomyelitis)风湿热(rheumaticfever)猩红热(scarletfever)天花(smallpos)葡萄球菌败血病(staphylococcalsepticaemia)亚急性细菌心内膜炎(subacutebacterialendocarditis)肺结核(tuberculosis)伤寒(typhoidfever)维生素缺乏(vitamindeficiency)没有根本解决方案的疾病可以缓解的疾病哮喘(asthma)糖尿病(diabete)心脏病(hertdisease)精神分裂症(schizophrenia)梅毒和其他性病(syphilis,venereal)艾滋病(AIDS)老年性痴呆(Alzheimer’sdisease)关节炎(Arthritis)癌症(cancer)硬化病(cirrhosis)感冒(commoncold)生殖疱疹性咽峡炎(genitalherps)亨廷登硬化症(huntingdon’ssclerosis)流行性感冒(influenza)多样的硬化症(multiplesclerosis)帕金森症(parkinson’sdisease)肺部纤维化(pulmonaryfibrosis)老龄化问题(Senility,geriatrin)没有根本解决方案的疾病阿司匹林－一个神奇药物的历史•柳树(Willow)喜爱生长在潮湿的土壤里，其枝叶总是往地面长。•人们发现，生活在柳树环境中到人不易发烧。•1763年6月2日，英国牧师EdwardStone在伦敦皇家学会讲了计划：他考虑用柳树叶皮退烧。与会者觉得比较合理，当时有人用秘鲁的金鸡纳树皮泡茶退烧，而来树皮与金鸡纳树皮有同样的苦味。烙印(imprint)学说•实际上金鸡纳树皮和柳树皮退不同的烧，金鸡纳树皮退的是疟疾引起的烧。当事人们分不清疟疾和一般的发烧。•烙印(imprint)学说，人们推测柳树皮能治疗风湿病，原因是”柳树的枝具