利尿药和脱水药

第二十三章利尿药和脱水药第一节利尿药利尿药(diuretics)是一类作用于肾脏，促进电解质和水从体内排出、增加尿量的药物。高效利尿药呋噻米、依他尼酸、布美他尼等。中效利尿药噻嗪类和噻嗪样利尿药。弱效利尿药氨苯蝶啶，阿米洛利，螺内酯─利尿作用迅速、强大而短暂。─机制作用于髓袢升支粗段，与腔膜侧K+-Na+-2CI-同向转运系统载体的CI－结合部位结合，妨碍K+-Na+-2CI-同向转运系统，干扰NaCI的重吸收，使管腔液中NaCI浓度增加，净水生成减少，尿的稀释功能受抑制。同时因NaCI向间质转运减少，使肾髓质间液渗透压梯度降低，导致尿液流经集合管时，水的重吸收减少，影响尿的浓缩过程，排出大量近乎等渗的尿液。【药理作用】1．利尿作用呋噻米furosemide(呋喃苯胺酸，速尿)扩张小动脉，降低肾血管阻力，增加肾血流量。机制可能是呋噻米抑制前列腺素分解酶，使PGE2的含量增加，肾功能衰竭时尤为明显。─H+及K+排出增多由于Na＋排出较多，促进K+-Na+交换和H+-Na+交换，故尿中H+及K+排出增多，引起低血钾及低盐综合征。─CI－的排出大于Na+，易引起低氯性碱中毒。─抑制Ca2＋、Mg2＋的重吸收，促进Ca2＋、Mg2＋排出，产生低镁血症，而Ca2＋流经远曲小管时可被重吸收，故较少发生低钙血症。2．扩血管作用1．严重水肿对心、肝、肾性各类水肿均有效。主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。对一般水肿不宜作为首选药使用。2．急性肺水肿和脑水肿扩血管而降低外周血管阻力，减轻心脏负荷。利尿作用可降低血容量，减少回心血量，降低左室舒张末期压力而消除左心衰竭引起的急性肺水肿。使细胞外液减少，对脑水肿也有一定的降低颅内压作用。【临床应用】3．预防急性肾功能衰竭增加肾血流量，以缺血区肾血流量增加最为明显，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。利尿作用可冲洗肾小管，防止肾小管的萎缩和坏死。也用于甘露醇无效的少尿患者。禁用于无尿的肾衰病人。4．加速毒物排出配合输液，加用NaHCO3，可促进酸性药物从尿中排出。主要用于苯巴比妥、水杨酸类，溴化物等急性中毒的解毒。1．水与电解质及酸碱平衡紊乱低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症及低血压等。注意补钾。2．高尿酸血症与尿酸竞争排泄机制，减少尿酸的分泌，诱发和加重痛风，也可引起高氮质血症。3．耳毒性眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾功能减退者尤易发生。4．其他胃肠道反应的主要症状表现为恶心、呕吐、重者引起胃肠出血。偶致皮疹、骨髓抑制。【不良反应】药物相互作用氨基糖苷、头孢、华法林，糖皮质激素噻嗪类thiazides，benzothiazides噻嗪类药物利尿作用相似，基本药物有氢氯噻嗪、三氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、环戊甲噻嗪等。氯噻酮chlortalidon、吲达帕胺indapamide、希帕胺xipamide化学结构与噻嗪类不同，但药理作用、利尿作用机制、主要用途及不良反应相似，因此把这类药叫作噻嗪样作用利尿药。─中等强度─机制主要作用于远曲小管始端，与Na+-CI－同向转运系统的CI－结合点结合，干扰Na+、CI－同向转运系统，减少NaCI和水的重吸收而利尿；轻度抑制碳酸酐酶，H+生成减少，抑制H+-Na+交换，Na+和水排出增加而利尿。当H+-Na+交换受抑制时，促进了K+-Na+交换而致低血钾。─减少尿酸排出，引起高尿酸─促进钙的重吸收，产生高钙血症─促进Mg2＋排出引起低镁血症【药理作用】1．利尿作用─降低血钠浓度而减轻渴感─抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管和集合管细胞内cAMP的含量，提高远曲小管和集合管对水的通透性，使水的重吸收增加，减少尿的排出而产生抗利尿作用。2．降压作用─利尿─降低血管对儿茶酚胺的敏感性3．抗尿崩症作用1．水肿是轻、中度心性水肿的首选利尿药，与强心苷合用时应注意补钾。对肾性水肿以轻型水肿效果较好，对严重肾功能不全者疗效较差，对肝性水肿与螺内酯合用效果较好，但易致血氨升高，有加重肝昏迷的危险，应慎用。2．治疗高血压单用治疗轻度高血压。常作为基础降压药，与其他降压药合用治疗中、重度高血压效果较好。3．尿崩症治疗轻型尿崩症，减少患者的尿量，重症疗效差。【临床应用】【不良反应】1．电解质紊乱长期用药可致低血钾、低血钠、低血氯，以低血钾较为常见，表现为恶心、呕吐、腹胀和肌无力。与失钾性药物如强心苷、氢化可的松合用尤易发生，甚至引起心律失常，故应及时补钾。噻嗪类还能减少H+分泌，妨碍H+-NH3结合，减少NH3的排出，引起血氨升高，故肝硬化患者慎用。2．高尿酸血症及血高尿素氮血症与尿酸竞争同一分泌机制，减少尿酸排出。痛风患者慎用。又因其降低肾小球滤过率，加重肾功能不全，故禁用于严重肾功能不全。3．高血钙增加远曲小管对Ca2+的重吸收，形成高钙血症。4．高血糖抑制胰岛素释放和组织对葡萄糖的利用而升高血糖，糖尿病患者慎用。5．其他偶致过敏性皮炎、粒细胞及血小板减少，胃肠道反应。长期应用本类药物可增加血浆胆固醇含量，男性尤为明显。氯噻酮(chlordalidone)作用与氢氯噻嗪相似，但作用维持时间长，由于可致畸胎，故孕妇及哺乳期妇女禁用。本药还可引起男性性功能减弱。吲达帕胺(Indapamide)利尿作用较氢氯噻嗪强，但丢K+作用弱，对糖耐量和血脂无影响，尚有一定扩张血管作用，是一个相对安全、不良反应较少的中效利尿药。作用较弱，利尿作用与体内醛固酮水平有关。机制醛固酮促进远曲小管和集合管的Na+-K+交换，Na+排出减少，K+排出增加，造成钠水潴留和低血钾。螺内酯结构与醛固酮相似，可竞争性地与胞浆中的醛固酮受体结合，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出，减少K+排出，故又称为保钾利尿药。【药理作用】螺内酯spironolactone(安体舒通antisterone)1．伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合征。常与排钾性利尿药合用，增强利尿效果并预防低血钾。2．原发性醛固酮增多症。【用途】─久用易致高血钾，肾功能不良时更易发生，严重肾功能不全和高血钾患者禁用。─嗜睡、头痛、女性面部多毛、男性乳房女性化等，停药后可恢复。─消化道功能紊乱，甚至出血，故溃疡病人禁用。【不良反应】【作用与用途】─利尿作用弱─机制阻断远曲小管末端和集合管腔膜上的Na+通道，减少Na+的重吸收，抑制K+-Na+交换，使Na+和水排出增加而利尿，同时伴有血钾升高。─单用疗效较差，常与噻嗪类合用，疗效较好，且相互拮抗对血钾的不良影响。【不良反应】─偶有恶心、呕吐、腹泻、头晕等。─高血钾症长期服用。肾功能不良者较易发生，应慎用，高血钾者禁用。─氨苯蝶啶可抑制二氢叶酸还原酶，引起叶酸缺乏，肝硬化病人服用后可发生巨幼红细胞性贫血。阿米洛利amiloride(氨氯吡咪)和氨苯蝶啶triamterene(三氨蝶呤)第二节脱水药又称渗透性利尿药，在体内不被代谢，经肾小球滤过，而不被肾小管重吸收。静注给药提高血浆和肾小管腔液渗透压，引起组织脱水而利尿。1．脱水作用口服不吸收，静脉注射后能升高血浆渗透压，使细胞内水分向组织间隙渗透，使组织间液水分向血浆转移引起组织脱水。2．利尿作用甘露醇mannitol渗透性脱水作用，增加血容量，提高肾小球滤过率，产生利尿作用；作用于近曲小管，减少Na+的重吸收，促进水的排出而利尿；作用于髓袢升支，抑制NaCl的重吸收而导致肾髓质间质的溶质减少，间质渗透压下降。机制【药理作用】还能抑制Mg2+的重吸收，最终尿中排出大量Na+、K+、Ca2+、Mg2+、CI－、HCO3－和磷酸根离子。3．增加肾血流量扩张肾血管，提高肾小球滤过率，增加肾血流量，此作用可能与甘露醇促进PGI2分泌和减少肾素分泌有关。促进PGI2的释放，减少肾素释放，扩张肾血管，增加肾血流量，使肾髓质间质的Na+和尿素随血流进入血循环，进一步减少肾髓质间质渗透压。当尿液流经集合管时，水的重吸收明显减少，使尿量明显增多。【临床应用】1．预防急性肾功能衰竭急性肾衰早期及时应用通过其脱水、利尿及增加肾血流量作用，可迅速消除水肿和排出有毒物质，从而防止肾小管萎缩、坏死及改善肾缺血等。2．脑水肿及青光眼静注后通过其脱水作用可降低颅内压及眼内压，可用于各种原因所致的颅内压升高及青光眼手术前降低眼内压。【不良反应】少见，注射太快可引起一过性头痛、头晕和视力模糊。心功能不全者、尿闭者禁用。山梨醇sorbitol为甘露醇的同分异构体，其作用和用途与甘露醇相似。因山梨醇在体内有一部分转化为果糖，高渗作用减弱，心功能不全患者慎用。高渗葡萄糖g1ucose50％高渗葡萄糖，有脱水和渗透性利尿作用。因部分葡萄糖转运到组织中被代谢利用，疗效差，持续时间短，对脑水肿病人造成“反跳现象”，应与甘露醇或山梨醇合用，用于脑水肿或青光眼。