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一绪论（一）概述1.药品的概念药品的定义药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或功能主治、用法、用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等2.药品质量的重要性药品质量的重要性安全性、有效性、稳定性、均一性、合法性3.药典和药品标准(1)药典定义、作用，《中国药典》的版本、《中国药典》现行版的结构药典是一个国家记载药品质量规格、标准的法典。由国家组织药典委员会编纂，并由政府颁布实施，具有法律的约束力；药典在保证人民用药有效安全、促进药物研究和生产上起着重大作用《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，新中国成立至今已出版了9版；现行《中国药典》是2010年颁布的《中国药典》2010年版；《中国药典》由凡例、正文、附录和索引4部分组成(2)我国药品的标准、国家标准及种类国家药品标准：国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》、国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁布的药品标准（简称《局颁标准》、注册标准）（二）药品生产与GMP1.GMP简介(1)GMP的含义、*GMP的本质含义：药品生产质量管理规范，药品生产和质量控制的基本准则，是一套系统、科学的管理规范本质：既是一套法规，也是一套质量管理系统(2)世界和中国的第一部GMP1963年美国国会颁布了世界第一部GMP法令1982年，中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范》（试行本），1985年经修订后由卫生部推行颁布，作为行业的GMP正式发布执行1988年，根据《中华人民共和国药品管理法》，卫生部颁布了我国第一部法定《药品生产质量管理规范》（1988年版）(3)中国GMP19981998年修订版：1999年6月颁布，1999年7月1日正式实施年修订版和2010年修订版的颁布和起效2010年修订版：2011年颁布，已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起实施(4)GMP的要素人员是关键、硬件是基础、软件是保障2.药品生产与GMP药品生产企业实施GMP的作用保证药品质量和药品安全、有效有利于药品参与国际贸易，加快与国际接轨有利于提高药品生产企业科学管理水平，实现管理的标准化和规范化有利于加强企业的管理和监督二厂房、设施与设备（一）厂房的管理1.厂址选择厂址选择应考虑药品的生产环境原则：有利生产、方便生活、节省投资、环保符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护2.厂区规划(1)对洁净厂房的规划要求远离生产粉尘、烟雾、有毒害气体的污染源，在污染源的上风侧，并有合适防护距离其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、生产和滞留*(2)对严重污染区域，危险品库，动物实验室的规划要求锅炉，废水处理，废渣与垃圾临时堆放场等有严重污染的区域，应置于厂区的主导风下风侧，并与厂内其他厂房有合适的安全距离。中药材的前处理，提取，浓缩厂房，原料药生产厂房应在制剂厂房下风侧。危险品库设于厂区安全位置，要符合安全防火规范，并有降温，防冻，防爆，消防等安全措施。实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置，留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。实验动物房应与其他区域严格区分，选在院里有洁净区厂房的下风侧，并保持安静，清洁，无不良外界影响的地方。其设计，建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。(3)对厂区绿化的要求厂区应绿化，尽量减少漏土面积，宜种植草坪和不长花絮、绒毛的长青灌木，不宜种花，以防花粉污染(4)对排水沟的要求有洁净区的厂房周围不宜设置排水明沟，并且厂区内排水沟渠的设置应避免脏污、恶臭和积水对环境的影响3.厂房布局(1)生产辅助用室的布局要求包括原料暂存室（区）、称量室、备料室，中间产品、内包装材料、外包装材料等各自暂存室（区）、洁具室、工器具清洗间、工器具存放间，工作服的洗涤、整理、保管场所，并配有制水间、空调机房、配电房等；高度一般2.7m左右(2)生活用室的设置包括厕所、淋浴室、休息室等，根据需要设置，宜设置在洁净区外，并不得对洁净区生产不良影响(3)电梯间及机房的设置电梯不宜设置在洁净区内，如确实需要的，电梯间及机房应设置确保洁净区空气洁净度级别的设施，人员和物料使用的电梯宜分开*(4)洁净级别不同的房间布局的原则1.洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员较少到达及地方；2.不同洁净级别要求的洁净室（区）宜按洁净级别登记要求的高低由里向外布置，洁净区与非洁净区之间，不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa，必要时，相同洁净度级别不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度，并有指示压差的装置；3.相同空气激动级别的洁净室（区）宜相对集中4.对厂房的一般要求(1)产尘操作间的要求产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁(2)制剂原辅料称量室要求通常应当在专门设计的称量室内进行*(3)药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药品产品利影响的非药品产品5.对厂房的特殊要求(1)生产高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品的厂房要求必须采用专用的独立的厂房、生产设施和设备青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口*(2)生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品的厂房要求必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备*(3)血液制品的生产厂房要求应当为独立建筑，不得与其他药品公用，并使用专用的生产设施和设备*(4)中药标本室的厂房要求应当与生产区分开（二）设施的管理1.空调净化设施(1)空调净化的含义应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求(2)一般洁净区的温湿度要求温度要求：18-26℃湿度要求：45%-65%*(3)操作人员戴与不戴口罩、运动与静止对发菌、发人戴与不戴口罩的发菌量之比为1:7-1:14人的发菌数与发尘数之比为1:500-1:1000操作者穿洁净工作服静止时每人发尘数相当于活动时的1/5-1/3尘的影响(4)气压差控制洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10Pa可以通过调节净化空调系统的送风和回风比例控制压差，需控制压差的房间应当设有压差表2.仓储设施(1)待验物料、不合格、退货或召回的物料或产品的仓储要求如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应当有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放(2)物料取样区的要求应当有独立的物料取样区，取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致3.质量控制实施质量控制实验室的设置要求质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性核素的实验室还应当彼此分开实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域和设施用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存4.辅助设施(1)洁净室（区）与非洁净室（区）之间设置缓冲设施的要求洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人流、物流走向应合理(2)盥洗室与维修间设置的要求更衣室和盥洗室应当方便人员进出，并且与使用人数相适应；盥洗室不得与生产区和仓储区直接相通维修间应当尽可能远离生产区5.其他设施*(1)照明设施的照度要求主要工作室：照度值不低于300lx辅助工作室、走廊、气闸间、人员净化和物料净化用室：可低于300lx，不宜低于150lx对照明要求较高的部位可增加局部照明，非生产房间一般不宜低于100lx(2)噪声控制要求动态测试时不宜超过75dB，噪声设施的设计和设置不能对洁净室的净化环境造成不利影响(3)洁净室消防设施的必要性必须按照《建筑设计防火规范》和《洁净区厂房设计规范》的要求从防火分区、疏散距离、安全出口、消防口、消防门等方面合理设计布局（三）设备的管理1.药品生产设备设计选型*(1)设备所用润滑剂、冷却剂要求不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食品级或级别相当的润滑剂(2)过滤器要求尽可能不脱落纤维；严禁使用含石棉的过滤器；不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响(3)密闭设备、管道要求生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外(4)难以清洁的设备或部件要求专用2.药品生产设备运行、清洁、维修及保养*(1)关键设备的确认和计划性维护灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用(2)进入无菌生产区的生产用气体的要求压缩空气、氮气、但不包括可燃性气体均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性(3)生产设备清洁和维修保养的意义保证设备不对药品生产污染设备本身不对生产环境生产不良影响*(4)生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备及仪器的校准和检查要求应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备及仪器进行校准与检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。应当确保生产与检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备及仪器经过校准，所得的数据准确可靠。应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准的有效期。不得使用未经校准、超过校准期、失准的仪器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。3.药品生产设备管理(1)进入洁净区维修保养设备的有关人员要求应按有关规定进行人净、物净处理，穿着相应洁净区规定的服装进入无菌室，应使用无菌设备的工具和零配件(2)特殊药品设备必须专用的要求青霉素类等高致敏性药品；β-内酰胺结构类药品；避孕药品；激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；灭活疫苗（包括基因重组疫苗）、类毒素和细菌提取物；卡介苗和结核菌素；致病性芽孢菌、炭疽杆菌、肉毒梭状芽孢杆菌和破伤风梭状芽孢杆菌制品；血液制品（四）制药用水管理1.制药用水的概念(1)制药用水的类别饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水(2)四种制药用水的概念饮用水：天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》纯化水：饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求；必须在防止细菌内毒素生产的设计条件下生产、贮存分装灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备所得；不含任何添加剂2.制药用(1)制药用水的质制药用水应当适合其用途，并符合《中国药典》的质量标准及相关要求；制药用水至少应当采用饮用水。水的管理量要求无菌原料药精制、无菌药品配置、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。(2)制药用水的贮存和使用管理贮存：纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环贮存，注射用水可采用70℃以上保温循环贮存。应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。使用：应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其他药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。中药材洗涤、