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1目录摘要．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．第一部分前言．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.1头孢菌素类抗生素简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.2头孢菌素类抗生素的作用机制．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.3头孢菌素类抗生素的来源．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.47ACA的结构特点及头孢菌素类抗生素的构校关系．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.5头孢呋辛钠的结构及药学特点．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.6头孢呋辛钠国内外生产使用情况．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.7头孢呋辛钠的合成背景．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1.8本文选题思想．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．第二部分合成部分．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2.1合成药品及试剂．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2.2合成部分．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2.3反应中间控制及中间体质量分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．第三部分结果与讨论．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3.13-去氨甲酰基-头孢呋辛酸（DCCFA）的合成．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3.2头孢呋辛钠的合成．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3.3头孢呋辛钠的结构分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．3.4头孢呋辛钠中的杂质及其来源的分析．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．参考文献．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．2摘要头孢吠辛为第二代头孢菌素，因其抗菌作用的广谱、高效而得以广泛使用。头孢呋辛钠(供注射用)和头孢吠辛酯(供口服用)，因在头孢菌素环上的7一位侧链连接有甲氧亚氨基，对p一内酞胺酶有较高的耐受性。头孢映辛的合成工艺在美国专利3，966，717和3，974，153中进行了最初的披露，所描述的工艺路线以7一以(7一氨基头孢烷酸为起始物，经多达8步的合成反应，最终得到产物。工艺繁琐、步骤多，牵涉到7一位氨基和4一位梭基的保护、脱保护，收率很低。随后，从7一以出发制备头孢峡辛的工艺得以不断的发展和优化，1984年Wilson，E.M.在ChemistrynadIndustry中撰文透露T不经保护、脱保护的工艺路线，从而大大减少了步骤。实际上，最简单的工艺路线包括3步:1.7一ACA水解转化为去乙酞基7一ACA;C一7位氨基的酞化;3一位醇羟基的氨甲酞化。头孢呋辛钠国外报道多条合成路线,主要工艺路线是以7-ACA为原料,先制成关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸[5](3-deacetyl-7-amino-cephalo-sporinacid,DACA),然后经两条途径得到产品。第一条途径是先将7-DACAC3-位羟甲基改造成氨甲酰氧甲基(3-aminocarbonyloxymethyl-7-aminocephalosporinacid,AMACA),再在C7-位引入侧链化合物[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]乙酸([Z]-2(2-furyl)-2-(methoxyimino)-aceticacid,SMIFA)得到头孢呋辛酸,与成盐剂反应制得头孢呋辛钠[6,7]。第二条途径是将7-DACA的C7-位引入侧链SMIFA得到3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸(3-decarba-moylcefuroxime,DCCF),再将3-位的羟基改造成氨甲酰氧甲基得到头孢呋辛酸,成盐后制得头孢呋辛钠[6,8,9](图1)。目前,以7-ACA制取7-DACA有两种方法,一种是酶法脱去C3位乙酰基,此法目前在国内还不能形成工业生产。另一种是化学法脱C3-位乙酰基。此法在实际操作中发现C3位脱乙酰基后因结晶较细,过滤和干燥困难,难以工业化生产。鉴于国内实际情况,结合原材料供应,我们设计了另一条路线进行头孢呋辛钠的生产。此路线为在7-ACA的C7-位引入侧链SMIFA,得化合物Ⅰ,用化学法脱去C3-乙酰基,得化合物Ⅱ(即DCCF)再与氯磺酸异氰酸酯反应制得头孢呋辛酸,成盐后制得目标化合物头孢呋辛钠。同时在C7-NH2的改造上,用活性酯法替代酰氯法(图2)。13第一部分前言1.1头孢菌素类抗生素简介头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素。其母核是由头孢菌素C裂解而获得的7一氨基头孢烷酸(7ACA)。具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、过敏反应较青霉素少等优点，在临床上广泛应用。虽然1948年意大利的Brotzu就发现了头孢菌素，1956年Abarhma等人分离出头孢菌素C和头孢菌素N，但直到1961年才确定了头孢菌素C的结构。头孢菌素C抗菌活性弱，原化合物达不到药用要求，但是它的抗菌谱比青霉素广，对青霉素的耐药菌具有活性，因而蕴藏着经过化学改造成为新的抗菌药物的可能性。1962年美国礼来公司成功地通过化学裂解从头孢菌素C制得头孢菌素的重要母核7ACA，此后，人们对其半合成进行了广泛深入的研究，并获得了一系列具有临床价值的头孢菌素类抗生素。最先用于临床的是头孢唾吩。美国、日本、英国、法国等国家的大制药公司先后推出了多个头孢类抗生素，在该领域中处于领先地位。而我国也早在二十世纪六十年代就开始研究开发头孢菌素，1970年试制成功第一个品种头孢唾吩，七十年代末又成功开发了具有自主知识产权的新头孢—头孢硫眯。迄今为止，头孢菌素类抗生素己有五十多个品种，根据抗菌谱和对革兰氏阴性杆菌抗菌活性的不同，按发现年代以及抗菌性质可分为四代〔4一5〕。表1:头孢菌素的临床分类表2:头孢菌素类抗生素的体外活性二十世纪九十年代中期以前，我国的头孢菌素类抗生素还主要依赖进口，九十年代末期至今，国内头孢菌素类抗生素的工业化生产发展迅猛，在临床用药上4已占据了抗生素的半壁江山。但总的说来，国内生产的头孢菌素类抗生素的品种还有待于继续扩展。随着人民群众生活水平的提高和国内工业化的不断完善而致的产品成本降低，对这一类抗生素的需求会保持稳定的增长，因而有着较为广阔的发展前景。近些年头孢菌素类抗生素领域呈现出的研发倾向主要有:提高抗革兰氏阴性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代头孢，多个处于开发或工业化的第四代头孢将大有作为;将作用于细胞壁的p一内酰胺与作用于DNA合成的哇诺酮结合起来，探索具有双重作用的p一内酰胺;大力发展口服头孢。1.2头孢菌素类抗生素的作用机制细菌都有细胞壁，而宿主(人类、哺乳动物)的细胞不具有细胞壁，两者的差别导致抗生素的药效。头孢菌素类抗生素可抑制D一丙氨酸多肤转移酶，从而抑制D一丙氨酸介入细菌细胞壁的合成，使细菌不能生长繁殖。1.3头孢菌素类抗生素的来源头孢菌素类抗生素大多为半合成抗生素。头孢菌素类抗生素母核主要有7一氨基头孢烷酸(7AＣＡ)、7一氨基3一去乙酰氧基头孢烷酸(7ADCA)和7一苯乙酸基3一氯甲基头孢烷酸对甲氧节酷(GCLE)等三种，为适应和促进p一内酰胺类抗生素不断发展，将青霉素或以上3种母核进行改造，可以制备出特殊结构的母核，用于生产某些特殊的头孢菌素，在国外已经进行大量研究并取得实效，国内也应该高度关注。主要品种有7一氨基一3一乙烯基头孢烷酸、7一氨基一3一氯头孢烷酸(7一ACＡ)、7一氨基头孢烷酸(7一ANCA)、7一氨基一3一甲氧基甲基头孢烷酸、7一氨基一3一环外亚甲基头孢烷酸、3一含取代基硫甲基头孢烷酸等。1.3.17一氨基头孢烷酸(7ACA)7ACA是头孢菌素类抗生素最为重要的起始物，它是由抗菌作用很弱的天然产物头孢菌素C经化学或酶法裂解而产生的。其化学裂解，在工业上通常采用亚胺酸醋法，途径大致为:硅化、氯化、醚化、水解及结晶纯化。1.3.27一氨基一3一去乙酰氧基一头孢烷酸(7ADCA)这是半合成头孢菌素类抗生素的母核之一，主要用于合成头孢氨节、头氨节、头孢拉定、头孢克罗等口服类头孢菌素。它采用青霉素氧化、扩环后制得，国外主要采用青霉素酰化酶裂解直接生产技术。51.3.37一苯乙酰基一3一氛甲基头孢烷酸对甲氧节酷(GCLE)7一苯乙酰胺一3一氯甲基头孢烷酸对甲氧节酷(GCLE)它也是头孢菌素类抗生素的母核，可用于合成多种新型的p一内酰胺类抗生素。以青霉素为原料，经醋化、氧化、开环、氯化、氨氧化重新闭环，可制得GcEL。由于我国青霉素产量大，生产成本低，大量出口，因此将青霉素转化成GCLE，进一步生产新型头孢菌素非常符合国情。目前己经开发出GCLE合成工艺，并投入批量生产。1.4７ＡＣＡ的结构特点及头孢菌素类抗生素的构效关系7ACA是最为重要送头孢菌素母核，其结构特征为:有p一内酰胺的四元环酰胺，同时合并一个△3，4一1一硫一5一氮六元环的基结构，因而它比p一内酸胺单环更加不稳定。7ACA是该类抗生素保持生物活性所必须的最低结构要求，是最基本的头孢菌素类抗生素中间体，用于大半头孢菌素药物的制造。侧链酰基的引入则可调节理化性质、抗菌谱、对酶的作用方式、抗菌活性强度、毒性等。在7AcA的结构中，可进行改造的位置主要有四处:在4位连接一个羧基，具有酸性可以与碱金属(比较多见的如，钾、钠等)形成水溶性的盐，供临床上注射用，或与醇类成酷，主要供临床上口服用;7位氨基易于被活性酷、酸配或是酰卤酰化，它一般可以决定抗菌谱;7位的氢，可以被取代，该基团(通常为一OCH3)一般决定药物对酶的稳定性;3位可发生取代反应，该基团的改变一般可对药物的动力学产生影响。经过结构改造，可以得到一系列有临6床价值的抗生素，构成了头孢菌素的大家庭。1.5头孢呋辛钠的结构及药学特点头孢呋辛就是经过7位酰化、3位先经水解再进行氨甲酰化后得到的第二代头孢菌素。对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的p一内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄葡萄球菌的抗菌活性较头孢哇林为差，1一２mgL/可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感;叫噪阳性变形杆菌、构椽酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。1.5.1作用机制头孢呋辛钠与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肤酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肤成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。1.5.2抗菌活性本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的p一内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属对本品耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢哇林为差，1~２mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌