BOTOX与国产肉..

－－BOTOX与国产肉毒素的区别选择高品质肉毒素引言为什么不同的肉毒毒素品质不同？虽然肉毒毒素均来自肉毒梭菌，甚至来源于相同的菌株，但生产工艺如发酵、提纯、稀释、干燥等方法不同会导致最终产品的特性不完全相同，其临床所表现的安全性和有效性也不完全相同。引言高品质的肉毒毒素具有哪些特点？纯度高批与批、瓶与瓶之间质量恒定不含有易引发过敏反应的物质如明胶作用集中于靶肌肉:不易弥散至非目标肌肉，副反应少效力高：被灭活的类毒素物质含量少，不易激发肌体产生抗体保妥适®－高品质的肉毒毒素精益求精、追求完美的工艺作用集中于靶肌肉效力最高的肉毒毒素解除痉挛，疗效卓越值得信赖的全球品牌精益求精、追求完美的工艺-纯度高,质量恒定肉毒毒素是一种生物制品，其生产工艺远比化学药品复杂。很难做到批与批，瓶与瓶之间的质量恒定。生产过程中不慎被灭活的肉毒毒素无治疗作用，但具有免疫原性，增加激发肌体产生抗体几率，令使用者产生继发性无应答。使用保妥适®，医生可精确知道所注射的剂量，无需担心其他杂质注入使用者体内。EdwardJ.Schantz,etal.Microbiologicalreviews.1992;56(1):80-99分子量越大越不易引起弥散保妥适®分子量大于其他肉毒毒素（Dysport®）FosterAFetal.Botulinumneurotoxin–fromlaboratorytobedside.NeurotoxicityResearch2006;9(2,3):133-40.精益求精、追求完美的工艺-使用Schanze纯化工艺，得到均一900KD大分子量物质保妥适®真空干燥法液体－固体其他肉毒毒素冰冻干燥法固体－固体明胶可在冻干过程中作为保护剂。但国际上已不推荐用作辅料。明胶可能会引起疯牛病。动物试验显示明胶是强致敏剂，反复暴露会增加皮肤过敏率。临床试验显示，不含明胶的保妥适®无皮肤过敏反应发生。孟涛等.生物制品冻干技术的进展.2003;16(4):253-255汤晓芙等.A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛.1999；32（3）：135-138精益求精、追求完美的工艺-使用真空干燥法，无需使用明胶作保护剂使用保妥适®不含明胶，不发生皮肤过敏：汤晓芙等在5年内分别应用保妥适®或CBTX-A治疗785例肌张力障碍患者，结果显示CBTX-A有5例出现皮疹，保妥适®无一例发生。0123456CBTX-A保妥适®皮肤过敏发生例数汤晓芙等.A型肉毒毒素治疗局限性肌张力障碍和肌肉痉挛.1999；32(3):135-138保妥适®自1989年上市以来，已经经历了三次技术改革：有效期延长至三年。现冷藏（2C～8C）或冷冻（-20C～-5C）均可保存。1997年的新配方蛋白含量降低80%,新配方极大降低抗体的产生率运输、储藏、使用更方便J.Jankovic,etal.Neurology.2003;60:1186–1188精益求精、追求完美的工艺-创立标准，引领技术革新新配方抗体产生率更低Jankovic比较了新、旧两种配方的保妥适®治疗颈部肌张力障碍患者的抗体产生率。全程接受旧配方治疗的患者抗体产生率为9.5%；全程接受新配方的无一例产生抗体（p0.004）9.5%0%020406080100旧配方（n=42）新配方(n=119)（抗体产生率%）P0.004新配方抗体产生率明显低于旧配方J.Jankovic,etal.Neurology.2003;60:1186–1188作用集中于靶肌肉保妥适®（注射用A型肉毒毒素）是一种局部注射药物。肉毒毒素的很多副作用因产品弥散到非目标肌肉而引起的。保妥适®在推荐部位、使用推荐方法与剂量，不会在外周血液存在可测量水平。保妥适®集中作用于靶肌肉，治疗安全窗宽安全窗为有效治疗剂量和全身中毒剂量之间的差距。安全窗宽：弥散系数高，即使使用较大剂量，也不易产生副反应。弥散系数数值越高，产品治疗安全窗越宽弥散系数(DiffusionMargin)=Atrthresh/ED50Atrthresh:注射腓肠肌后引起同侧股四头肌萎缩的最低剂量ED50:局部肌肉注射半数有效量FosterAFetal.Botulinumneurotoxin–fromlaboratorytobedside.保妥适®安全窗更宽注射小鼠腓肠肌，引起同侧股四头肌萎缩的剂量：达到局部最大效应前已先弥散到其他部位-表明同侧股四头肌无萎缩，*表明同侧股四头肌萎缩保妥适®达到90%局部有效剂量时，仍未弥散到邻近肌肉，而其他肉毒毒素甚至还未到半数有效量时，已经弥散到邻近肌肉了。各种肉毒毒素弥散系数的比较：保妥适®优于其他肉毒毒素J.Francis,etal.Poster#51,Toxins2005PresentedatToxins2005，Denver，CO,June22-25，2005药物实际剂量(U/kg)EDXX剂量股四头肌萎缩保妥适®1.15ED10–2.26ED25–4.42ED50–8.73ED75–17.2ED90–Dysport®5.81ED10–10.9ED25–20.5ED50＊38.7ED75＊72.7ED90＊MyoblocTM9.0ED10＊14.0ED25＊22.0ED50＊34.0ED75＊54.0ED90＊LanzhouBTX-A0.70ED10–1.82ED25–4.73ED50＊12.3ED75＊32.0ED90＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊效力最高的肉毒毒素各种肉毒毒素效力排序：保妥适®最高DAS-小鼠后趾外展肌评分方法测试去神经化程度,是衡量肉毒毒素有效性的指标。各种药物的ED50（局部肌肉注射半数有效量）越低则药物效力越高。p0.05,单因素方差分析的PosthocTukeyt-检验J.Francis,etal.Poster#51,Toxins2005PresentedatToxins2005，Denver，CO,June22-25，2005肉毒毒素ED50±SEM(U/kg)BOTOX®(n=6)3.4±0.3BTX-A(n=6)5.7±0.3Dysport®(n=6)16.2±1.1Myobloc®(n=6)23.4±1.4100U保妥适®100U其他肉毒毒素保妥适®是一种生物制品。生物制品来源于活性组织需复杂的工艺制作，决定了生物制品很难被仿制。国外文献关于保妥适®的推荐剂量只适用于保妥适®，对其他A型肉毒毒素不一定适用。1U(单位)的定义：小鼠腹膜内注射配置后的本品溶液的半数致死量（LD50）FDA及SFDA审批的保妥适®说明书均明确指出：保妥适®的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的剂量互换。FrankRG.RegulationofFollow-onBiologics.NEnglJMed.2007;357:841-3解除痉挛，疗效卓越试验目的：了解保妥适®治疗眼睑痉挛和面肌痉挛的效果。试验结果：保妥适®治疗眼睑痉挛和偏侧面肌痉挛疗效肯定。YoungChoonPark,JeongKeunLim,DongKuckLee,etal.BotulinumAToxinTreatmentofHemifacialSpasmandBlepharospasm.JournalofKoreanMedicalScience1993;8(5):334-340BOTOX®治疗眼睑痉挛有效率为90％值得信赖的全球品牌保妥适®是全球知名的医药品牌之一：被最多权威机构批准：包括欧美、日本等。在超过80个国家得到超过20多个适应症的批准。适应症包括:眼睑痉挛、面肌痉挛、皱眉纹、成人中风及儿童脑瘫所致的肢体痉挛。最广泛的使用经验：超过100万人使用。最多临床研究数据，证明其有效性和安全性近4,000份资料应用范围：200多种用法（截至07年9月）安全性和耐受性研究——肉毒毒素领域大型荟萃分析NaumannM,JankovicJ.SafetyofbotulinumtoxintypeA:asystematicreviewandMeta-analysis.CurrMedResOpin.2004;20(7):981-90Cochrane对照试验Medline数据库EMBASE数据库Cochrane方法学36个临床试验2309位病人1966～2003年结论：没有一个试验报道严重副反应长期治疗有效性研究–长期大型随访研究有效作用时间延长峰值效应不减退总体评分改善MejiaNIetal.2005.Long-termbotulinumtoxinefficacy,safety,andimmunogenicity.Movdisord2005;20(5):592-7平均随访时间15.8年，最短时间为12年。研究目的：评估肌张力患者长期使用保妥适的有效性和免疫原性（n=45）。研究结论：保妥适长期使用，疗效更好；保妥适抗体产生发生率低。患者长期治疗满意度研究试验目的：评估患者和医生对保妥适®长期治疗的满意度（n=78,平均5.5年）试验结果：神经科医生评价患者评价92%90%的神经科医生评价治疗满意85%患者评价治疗有效SkogseidIMetal.2005.Thecourseofcervicaldystoniaandpatientsatisfactionwithlong-termbotulinumtoxinAtreatment..EuropeanJournalofNeurology.2005;12:163–170最多市场份额：保妥适®占肉毒毒素全球市场份额高达85.5%。2007年全球肉毒毒素市场份额（不含中国与日本）85.5%Dysport11.4%Xeomin0.6%Neurobloc1%BTX-A0.8%Medytoxin0.3%保妥适®小结精益求精、追求完美的工艺作用集中于靶肌肉效力最高的肉毒毒素解除痉挛，疗效卓越值得信赖的全球品牌CompetitionAnalysisHengliBotox公司LanzhouBiologicalResearchInstituteAllergan/GSK在中国上市时间20032006治疗适应症面肌痉挛，眼睑痉挛及斜视面肌痉挛，眼睛痉挛及相关局灶性肌张力障碍包装、价格50Unit/vial--650RMB,100Unit/vial--760RMB100Unit/vial--2,048RMB医保NRDL,categoryB,工商医保NRDL,categoryB,工商医保MATrevenue(MRMB)(IMSMAT2011Dec)44.920.2GR%(IMSMAT2011Dec)17.2%234.3%MS%(IMSCHPAMAT2012Feb)67.4%32.6%市场和销售人员Marketing3Salesforce?Marketing1Salesforce12保妥适同衡力成份比较产品（AllerganInc.Irvine,CA）保妥适®兰州生物技术开发有限公司衡力®性状A型肉毒毒素纯化的神经毒素复合物A型肉毒毒素纯化的神经毒素复合物辅药0.9mgNaCl,0.5mgHSA25mg葡聚糖25mg蔗糖20mg明胶复合物大小900kDa目标蛋白SNAP-25SNAP-25蛋白含量5ng/100U溶解后的pH中性最终的剂型真空干燥低压冻干（冻干谢谢!