中成药质量标准研究制定技术要求

中成药质量标准研究制定技术要求中成药标准制定技术要求1中药提取纯化技术要求2中药分析方法验证内容3报告内容一、中成药标准制定技术要求原则保证用药安全科学、先进、规范、实用继承、发展、创新促进标准国际化方法学验证中药质量标准方法学验证指导原则（中国药典2010年版一部）一、中成药标准制定技术要求中药标准制定《国家药品标准》（第四版）中药质量标准研究制定技术要求供起草用样品的要求研究用样品应具有代表性，覆盖面要广，一般至少应收集15批以上样品供研究用；独家生产的应不少于10批，多家企业生产的应尽量收集每家企业的样品,5家以上企业生产的应至少收集5～10家企业生产的样品样品量除满足起草研究、留样观察外，还应有不少于3倍检验量的样品供复核用；供起草用样品的要求对于具有多种不同规格的品种，应收齐全部规格的样品试验用样品必须采用合格原辅料依法生产的样品，收集的每批样品均要有该企业的原辅料和成品的自检报告及详细生产工艺。注意阴性样品系指按处方除去被测定的药味，按制法制备的样品，注意应包括所有的辅料和工艺步骤，制成量应与原标准相符供起草用样品的要求阴性对照样品生产单位应尽可能提供研究单位自制中成药质量标准基本内容中成药质量标准基本内容：名称处方制法性状鉴别特征图谱检查浸出物指纹图谱含量功能与主治用法与用量注意规格贮藏名称(1)、名称应符合《中药及天然药物命名原则》。中国药典已收载品种名称原则上不作更改(2)、新增品种或原有品种名称若不符合要求确需修改的，可提出申请，由国家药典委员会经过查询后统一进行命名(3)、与药典收载品种同方异名的应按药典名称进行规范，与药典同名异方的应更名或按药典规范处方处方(1)、处方排序按君、臣、佐、使，系列品种排序需统一(2)、成方制剂中含有现版药典未收载的药材和饮片，应同时制定药材和饮片标准，并应符合中药材和饮片标准制定有关技术要求(3)、饮片炮制方法如药典没有收载的应在标准后注明处方(4)、《中国药典》成方制剂中原则上不再收载含有濒危药材的品种。属于濒危物种或若需减去或替换的药材应按相关要求申报，经批准后方可列入《中国药典》(5)、处方药味以提取物（浸膏）表述的，其制法如与药典已收载的提取物标准相同，则应使用药典提取物名称，执行该提取物标准；若与药典标准不同或药典未收载，则应将该提取物标准列于标准正文之下（6）属于药典分列的品种或易混淆品种应注意核对和明确所用药材品种，不同剂型的系列品种处方药材品种应一致处方五味子、南五味子金银花、山银花葛根、粉葛前胡、紫花前胡黄柏、关黄柏制法（1）标准中的“制法”项作为一个法定的公共标准，对同品种要有其普适性，应按实际生产情况简要表述工艺流程中的主要步骤（2）制法项内容应符合药典附录制剂通则各剂型有关规定提取溶剂的名称、提取方法、分离、浓缩、干燥等主要步骤并规定制成总量（除另有规定外，以1000为单位），不列详细技术参数。但在起草说明中应列出全部的生产工艺流程和详细技术参数。（3）成型工艺中仅用于调整制成量的淀粉、糊精等辅料可不固定用量制法（4）大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸、水丸等通常可作为同一丸剂的不同规格列入同一品种项下（5）醇沉前的相对密度、测定温度应列出，一般有一个可以规定范围（6）注意同品种多厂家制法的统一，不同规格可折成制成不同量性状（1）外观性状是对药品的颜色和外表感官的描述（2）性状项下应写明品种的外观形状、色、嗅、味等（3）对制剂颜色的描述可根据实样规定一定的范围（4）注意按照丸剂通则的规定，根据制法和规格对蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸（蜜丸、水丸、水蜜丸）等准确分类并在性状中明确。鉴别鉴别色谱鉴别理化鉴别显微鉴别一般理化鉴别荧光鉴别光谱鉴别薄层色谱鉴别液相色谱鉴别气相色谱鉴别特征图谱鉴别鉴别(2)、制剂中各药味的鉴别方法除前处理外，原则上应尽量与该药材和饮片的专属鉴别方法一致，如因其他成分干扰或制剂的提取方法不同，不能采用与该药材相同的鉴别方法时，可采用其他鉴别方法，并在起草说明中予以阐明。（1)鉴别试验应符合重现性、专属性和耐用性的验证要求，首先应建立君药、贵重药、易混淆药的鉴别，并对每味药材逐一进行鉴别研究。总体要求鉴别(3)、系列品种其鉴别方法应保持一致(4)、处方中含多来源植物药味的，若使用对照药材进行鉴别时，应对对照药材的适用性进行考察。若对照药材与供试品图谱差异较大，则不适合采用该对照药材作鉴别对照，可考虑采用对照提取物及对照品进行鉴别。总体要求鉴别（1）应对处方中所有以粉末投料的药材逐一进行研究（2）选择特征性强、与处方中其它药味无交叉干扰的显微特征作为鉴别依据，如果确有干扰，可选用其他显微特征或改用其他鉴别方法（3）所收载的特征应明显、易于检出对镜检出现概率低于60%的（制片5张，可检出规定特征的应不少于3张），或镜检难度大的，且已有该药材TLC鉴别的，可不作正文规定。对不易查见或无专属性的显微特征不要列入显微鉴别鉴别（4）对于多来源的药材，应采用共有的组织、细胞或内含物的特征（5）药典成方制剂药材粉末通常以细粉（小于180μm）投料，应注意显微鉴别项下的特征的大小与药材细度尽量相一致单一药材粉末的主要特征有时不一定能作为鉴别依据，而某些较为次要的特征有时却能起到重要的鉴别作用。因此在选取处方各药味显微特征时要考虑到其特征性显微鉴别（6）对复方中含有原粉入药的成方制剂，应选择被检药材特有的与其它药材区别大的特征鉴别（1）应选择专属性强、反应明显的显色反应、沉淀反应等鉴别方法（2）必要时写明化学反应式（4）尽量避免用于中药复方制剂中共性成分的鉴别，关注阴性有无干扰理化鉴别（3）一般用于制剂中的矿物药或某一化学成分的鉴别鉴别（1）薄层色谱具分离与鉴别特性，并具有直观、承载信息大、专属性强、快速、经济、操作简便等优点，是中成药鉴别的首选方法。（2）新建立的薄层色谱应该图谱清晰，斑点明显，分离度、专属性、重现性与耐用性符合要求，并需提供图谱。薄层色谱鉴别（3）应尽量与该药材和饮片的薄层色谱鉴别方法一致，如因其他成分干扰或制剂的提取方法不同，可增加提取、纯化处理或展开剂优化。鉴别供试品溶液的制备：应尽可能除去干扰，同时方法尽量简便，首先进行提取、纯化选择，如回流、超声提取方法，溶剂、时间，酸碱处理，溶剂萃取，柱子纯化等的选择薄层板的选择：吸附剂的比较，选硅胶G板还是GF254板对照品选择：尽量采用以对照品和对照提取物或对照药材同时进行对照。当对照品不易获得时，可采用对照提取物或对照药材为对照新增薄层色谱鉴别要求鉴别提取、纯化选择：提取方法回流、超声或溶剂提取，溶剂选择，酸碱处理，溶剂萃取，柱子纯化薄层板的选择：吸附剂的比较，选硅胶G板还是GF254板对照品选择：尽量采用以对照品和对照提取物或对照药材同时进行对照。当对照品不易获得时，可采用对照提取物或对照药材为对照新增薄层色谱鉴别要求点样量的选择：不同点样量比较鉴别展开剂选择：对三个以上的展开系统进行考察比较显色条件选择：日光、紫外光、显色剂耐用性：不同厂牌的薄层板、相对温度、湿度等新增薄层色谱鉴别要求阴性空白试验：以证明其他药味无干扰点样量的选择：不同点样量比较原点位置原点位置溶剂前沿溶剂前沿T：25℃RH：51％12345678912345678溶剂前沿原点位置12345678照片9庆余辟瘟丹鉴别（2）TLC照片10鉴别（2）TLC展开剂比较薄层板：青岛海洋硅胶G板薄层板：青岛海洋硅胶G板展开剂：甲苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水展开剂：正丁醇－冰醋酸－水（6:3:1.5:1.5:0.3）（7:1:2）1、缺黄连阴性1、缺黄连阴性3－8庆余辟瘟丹样品2、黄连对照药材2、9黄连对照药材3－8、庆余辟瘟丹样品照片11鉴别（2）TLC薄层板比较薄层板：MN硅胶G板展开剂：甲苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-水（6:3:1.5:1.5:0.3）1缺黄连阴性2黄连对照药材3-8庆余辟瘟丹样品庆余辟瘟丹鉴别（1）使用对照药材应保证药材的主斑点在样品中均有对应的斑点（可参照制法对药材进行前处理），供试品色谱中不能只有对照药材色谱中的1－2个次要斑点相对应。（2）尽可能采取一个供试液多项多维鉴别使用的薄层色谱方法，达到节约资源、保护环境、简便实用的目的（4）对原方法的验证注意原标准点样量按手铺板制定，现用市售薄层板点样量过大分离度差，点样量可减少薄层色谱鉴别（3）注意“过柱”的影响，不同品牌、不同批号的吸附剂吸附能力有的不同注意点鉴别（1）处方中药味有多种含挥发性成分时，尽可能在同一色谱条件下进行鉴别应根据待测样品的性质，选用合适的色谱柱、检测器等，进行系统适应性试验，考察分离度、专属性、耐用性等（2）用挥发油对照提取物对照，相关组分峰应达到良好分离，保证结果的重现性气相色谱鉴别鉴别处方中成分量低，薄层色谱有干扰时，可试研究用液相色谱鉴别应根据待测样品的性质选用适宜的色谱柱、流动相、检测器等，考察分离度、重复性、专属性与耐用性，选择最佳色谱条件阴性空白试验，确证其他药味无干扰液相色谱鉴别专属性峰纯度试验，确证无重叠峰鉴别特征图谱是能够体现中药整体特性的图谱或选取图谱中某些重要的特征信息，作为控制中药质量的重要鉴别手段。列于鉴别项下供试品应呈现与对照品色谱峰保留时间相同的色谱峰，并呈现与对照药材或对照提取物保留时间相同的几个色谱峰特征图谱鉴别分析方法建立方法认证方法学验证特征图谱鉴别方法的建立特征图谱方法建立色谱条件的优化检测方法选择HPLC/UVHPLC/ELSD波长选择*流动相选择样品的收集*药材或饮片中成药参照物的选择洗脱方式比较流动相系统不同酸度比较GC供试品的制备对照品对照提取物特征图谱方法认证特征图谱是否具有代表性能否表征待测样品所含成分的专属性峰的确认找出不同药材在图中的特征峰特征峰专属性考察类似产品的考察1234567S8910茵陈金银花栀子黄芩苷特征峰的确认5.010.015.020.025.030.0min0255075100mAU10.5010.7511.0011.2511.5011.75MPaA.Press.(Status)248nm,4nm(1.00)123456S专属性考察6、金雀异黄素S、5-甲基蜂蜜曲菌素乌灵胶囊与近似产品指纹比较0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.525.027.530.032.5min0250005000075000100000125000150000175000200000225000250000275000300000325000乌灵胶囊金水宝胶囊至灵胶囊百令胶囊宁心宝胶囊123456S色谱柱考察不同仪器考察不同流速考察不同柱温考察溶液的稳定性重复性重现性精密度耐用性方法学验证不同pH考察检查(1)按照制剂通则明确各品种需规定的检查项目并制定限度值。如：相对密度、pH值、乙醇量、总固体、软化点、黏附力、折光率、喷射速率、喷射试验、注射剂安全性检查等（2）根据各品种的情况制定相应的检查项，如：炽灼残渣、重金属及有害元素、农药残留量、有毒有害物质、有机溶剂残留量、树脂降解产物检查等（3）当药典附录中检查方法有多种并列时，应明确使用第几法，并说明理由检查(4)药典未收载的剂型应根据其剂型特点和用药需要制定相应的检查项目(5)单一成分的制剂或中西合方制剂中的化学药必要时应检查含量均匀度(6)含有毒性药材的制剂，原则上应制订有关毒性成分的检查项目，以确保用药安全(7)使用含有矿物药、可能被重金属和有害元素污染的中药饮片（如地龙）生产的中药制剂，或生产过程可能造成相应污染的中药制剂，原则上应采用铅、镉、砷、汞、铜检查法检查并制定相应的限度检查(8)中药注射剂应制定铅、镉、砷、汞、铜检查项，含雄黄，朱砂的制剂应采用专属性的方法对可溶性砷、汞进行检查并制定限度(9)使用乙酸乙酯、甲醇、三氯甲烷等有机溶媒萃取、分离、重结晶等工艺的中药制剂应进行残留溶剂检查并规定限量(10)工艺中使用吸附树脂进行分离纯化的制剂，应控制树脂中残留致孔剂和降解产物。根据吸附树脂的种类、型号规定检查项目，主要有苯、二甲苯、甲苯、苯乙烯、二乙