制药工艺

1化学制药工艺学化学制药工艺学药学院药物化学教研室药学院药物化学教研室授课：王亚楼NCHCH3CH3NCOClCH2+ClOCCH2NCHCH3CH3NClClNH2NCHCH3CH3ONCHCH3CH3OCOOC2H5NCH2COOC2H5CH2COOC2H5CHCH3CH3(CH3)2CHNH2+CH2CHCOOC2H5NCHCH3CH3NHCl抗心率失常药物氯卡胺的合成抗癫痫药物抗痫灵的合成第六章杂环化合物的合成第六章杂环化合物的合成第一节含1个杂原子的五元杂环化合物第二节含2个以上杂原子的五元杂环化合物第三节含1个杂原子的六元杂环化合物第四节含2个以上杂原子的杂环化合物第一节含1个杂原子的五元杂环化合物代表性的含1个杂原子的杂环有吡咯（Pyrrole）、呋喃（Furan）和噻吩（Thiofuran），这三种杂环都是通过4个碳原子上的π电子和杂原子上非共用电子对的离域化形成6π电子的芳香体系。这三个化合物的稳定性次序为噻吩吡咯呋喃，而且噻吩的性质昀接近苯。呋喃、吡咯和噻吩都容易发生亲电取代反应，不容易发生亲核取代。它们的相关反应见图6-1-3。2第一节含1个杂原子的五元杂环化合物它们衍生物的典型的化学合成方法都可以利用Paal-Knorr合成法，即用1,4-二羰基化合物（7）为原料，脱水成呋喃（8），与氨反应成吡咯（9），与硫化磷反应得噻吩（10）：第一节含1个杂原子的五元杂环化合物二、呋喃酮类α-溴代羰基（酮或者酯）化合物与含活泼氢的羧酸或者羧酸酯在碱性条件下环合可以生成二氢呋喃酮。一、呋喃类1、选用合适的呋喃衍生物为原料；2、采用帕尔-诺尔（Paal-Knorr）合成法一、呋喃衍生物第一节含1个杂原子的五元杂环化合物以上药物都是用适当的呋喃衍生物为原料合成。第一节含1个杂原子的五元杂环化合物一、呋喃衍生物OCHO+CH3CHOOCHCHCHOOCHCHCO2NNHCH(CH3)2O-H2O呋喃丙胺第一节含1个杂原子的五元杂环化合物一、呋喃衍生物第一节含1个杂原子的五元杂环化合物二、吡咯衍生物Hanzsch吡咯合成法则是用β-酮酸酯和α-氯代酮在氨存在下反应，过程中经历β-氨基丁烯酸酯。OH3COCH3OOO42:diethyl3-oxopentanedioate+CH3NH2+H3COClNH3CCH3OOCH3OCH3ONH3CCH2COOHCH3OCl44:佐美酸40433第一节含1个杂原子的五元杂环化合物二、吡咯衍生物FOCONHPhOH2NOEtOEt1equiv.pivalicacidTHF,reflux,43%NOEtEtOFCONHPhNHOFCONHPhCO2HHO4849帕尔-诺尔（Paal-Knorr）合成法第一节含1个杂原子的五元杂环化合物三、噻吩衍生物Gewald氨基噻吩合成法是用醛、酮或1，3-二羰基化合物与丙二腈或氰乙酸酯及硫磺为原料，在胺存在下缩合，生成相应的2-氨基噻吩衍生物。第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物一、咪唑及吡唑衍生物纯咪唑环的合成可以应用Radziszewski反应，以乙二醛、甲醛和氨或者硫酸铵为原料进行环合就得到咪唑（118）。第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物一、咪唑及吡唑衍生物乙二胺和腈（137）或者羧酸（141）反应可以得到2-取代的咪唑啉（139，142），氰基首先与醇加成生成亚胺酸酯（138）然后再与乙二胺环合。第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物一、咪唑及吡唑衍生物肼类化合物与β-二羰基化合物反应时，可以制得吡唑或吡唑酮衍生物。第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物二、噁唑及异噁唑衍生物合成苯并噁唑的经典方法是用邻氨基酚与羧酸（或酰卤、酸酐，或酰胺衍生物）一起加热缩合。4第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物二、噁唑及异噁唑衍生物1，3-二羰基化合物和羟胺环合得到异噁唑环（163）。第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物三、噻唑衍生物噻唑环的合成方法有Hantzsch的噻唑合成法，是以硫代酰胺（170）为原料，与α-卤代酮或醛（169）反应。将α-酰氨基酮（172）用五硫化磷处理，也可以得到噻唑衍生物（173），此法称为Gabriel方法。第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物三、噻唑衍生物噻唑环的合成方法有Hantzsch的噻唑合成法，是以硫代酰胺（170）为原料，与α-卤代酮或醛（169）反应。将α-酰氨基酮（172）用五硫化磷处理，也可以得到噻唑衍生物（173），此法称为Gabriel方法。第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物三、噻唑衍生物SNHOOClCH2COOH+CSNH2H2NSNHONH177186187第二节含２个以上杂原子的五元杂环化合物三、噻唑衍生物第三节含1个杂原子的六元杂环化合物一、吡啶衍生物NNNCOOHCONH2CONHNH2NCH2OHHOCH2OHH3CNCH2CH2OCH3ClCHCH2CH2N(CH3)2NN+CHI-H3CNOH5第三节含1个杂原子的六元杂环化合物一、吡啶衍生物两分子β-二羰基化合物和醛及氨反应生成1,4-二氢吡啶，进一步脱氢可以得到吡啶衍生物，这个反应叫做Hantzsch的吡啶合成法。改进的Hantzsch方法是用β-烯胺代替一分子的β-二羰基化合物，与醛进行环缩合，或者也可以用1,5-二羰基化合物与氨进行环缩合，或者醛和β-二羰基化合物缩合成烯酮再与β-烯胺反应，都可以生成1,4-二氢吡啶化合物。第三节含1个杂原子的六元杂环化合物二、喹啉和异喹啉衍生物伯芳胺与β-酮酯在强酸存在下缩合得到2-喹啉酮（229），在高温条件下反应时则得到4-喹啉酮（231）。这个反应称为Konrad-Limpach合成法。第四节含2个以上杂原子的六元杂环化合物一、嘧啶类衍生物CNH2NH2OCH2CNEtOOC+NNHONH2OHCNH2NH2OCH2COOHHOOC+NNHOOHOHCNH2NH2OCHCHCH3EtOOC+CHNCCH2CHCH3HNOOBr2NNHOCH3OH279280281第四节含2个以上杂原子的六元杂环化合物一、嘧啶类衍生物第四节含2个以上杂原子的六元杂环化合物一、嘧啶类衍生物NH2NO2COOHSOCl2CH3NH2NH2NO2CONHCH3NH2NHCOCH3CONHCH3NNH3CCOHNOCH2ClCH3NNH2NOCH2FCH3297298:氟喹酮293295296-HCl第四节含2个以上杂原子的六元杂环化合物一、嘧啶类衍生物6第四节含2个以上杂原子的六元杂环化合物二、吡嗪类衍生物第四节含2个以上杂原子的六元杂环化合物二、吡嗪类衍生物