制药工艺学

第一章第一节课程性质、地位制药行业增长快〉8%投入多，新药少第二节研究对象、内容发现→临床前（毒理）→临床→注册→生产GLPGCPGMP一、研究对象药物生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。重要性○1安全、有效、均匀、可控的保证○2药物生产工业化生产的桥梁与瓶颈○3从工业角度改进、设计、开发药物生产工艺并制定相应的操作规程。第三节制药工艺学的类别化学制药工艺学生物制药工艺学中药制药工艺学制剂工艺学化学全合成制药化学半合成制药手性制药注意：○1最安全○2最经济○3最简捷○4绿色公益生物制药工艺学○1天然生物材料提取○2微生物发酵制药○3酶工程技术制药○4动物细胞培养制药○5植物细胞培养技术制药○6基因工程技术制药制药工艺学设计的范畴○1原料（路线）的选择和预处理○2生产方法的选择及方法原理○3设备的作用、结构和操作○4生产加工中介质的选择、使用○5操作条件的选择○6过程组织、生产控制、产品的后处理○7物质、能源（三废的处理）的综合利用，技术经济评价等。第一章中药制备工艺及其研究第一节概述：中药制备工艺是指运用现代科学技术和方法，将中药或天然药物制成制剂的工艺过程。1、中药制剂历史2、中药制剂存在的问题（1）生物利用度差（起效慢、效果不显著）（2）服用量大中药的突出问题之一是制剂问题，剂型落后影响着中药的临床应用。3、解决方法：进行中药制备工艺的研究，是解决中药剂型落后的主要手段。4、制备工艺主要内容（1）药材的鉴定与前处理（2）制剂成型一、制备工艺研究的目的与原则1、制备工艺研究原则：最大限度地保留有效成分，尽可能地去除有害及无效成分。2、研究目的：通过优选制备工艺，达到提高中药制剂的疗效，降低其毒性及减少用药剂量等目的。提取工艺：水提次数、提取时间、水量（6倍、8倍、10倍药量）3、制备工艺优选时采用的指标化学成分为指标○1单一有效化学成分○2有效部位：指从药材中提取的化学结构相似或药效相同的多种有效成分的混合物。有效成分转移率=提取液中有效成分质量/投料量中有效成分质量×100%4、提取措施对药效的影响、（1）全方共煎提取：质量控制男（2）分类提取（效果好于全方共煎）○1水提取○2醇提取○3提油组（挥发油）（3）单味药分别提取：有效部位二、工艺与药物疗效的关系1、取含有效成分的种类、数量以及存在形式2、控制有效成分的溶出速度3、影响药物吸收速度三、制备工艺研究的程序与内容（一）程序1、药材提取精制方法（1）复方药的提取（2）提取精制程度a.粗提物↓b.有效部位：总提取物≥50%↓c.单一成分（3）控制原料及半成品质量，确保产品质量的稳定性2、原辅料的相容性试验半成品+辅料→混匀→60摄氏度下加热10天→取样，测含量3、初步药理毒理试验：确定工艺的合理性4、中试确定小试优选的工艺参数PS：中试比小试浓缩加热、干燥的时间长，故有效成分破坏更多。（二）主要内容1、前处理部分（1）药材的鉴定与加工处理（2）提取（浸取）○1药方中那些药物易于提取，应该提取出什么成分？○2用什么溶剂，用多少？提取次数？提取时间？○3提取方法及工艺条件○4提取液如何处理，半成品的规格要求是什么？○5整个工艺的先进性、生产可行性及效益估价等。（3）除杂与分离：无效成分（中药中最难处理的部分）（4）浓缩干燥：测有效成分保留率、以控制工艺参数，防止损失过多。2、制剂成型部分（1）工艺路线（2）制剂处方设计a.用什么品种？（原辅料相容性考察）b.用多少？缩写：填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂第二节提取分离纯化、浓缩与干燥工艺一、浸出（提取）技术浸出制剂：汤剂、洒剂、酊剂、流浸膏剂（一）药材成分1、有效成分：单体化合物，起主要药效作用甘草酸、甘草苷、异甘草苷2、有效部位3、辅助成分：对有效成分有助溶作用，或对有效成分的药效有增强作用4、无效成分：无生物活性，不起药效的物质5、组织物质：纤维素、石细胞（二）浸出过程与影响因素1、浸出过程：指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分使变成浸出液的全部过程。（1）浸润、渗透过程溶剂首先附着于粉粒表面使润湿，然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞中。使浸润渗透过程加速的方法：○1加入表面活性剂○2减压或加压：毛细管中有气体栓塞，加压可使溶剂易于浸润渗透入细胞组织中，减压可排出毛细管中空气，也有利于溶剂向细胞内渗透。（2）解析溶解过程○1溶剂进入细胞→溶剂有效成分→胞内溶液渗透压↑→进入细胞的溶剂量↑→部分细胞因膨胀而破裂，为已溶成分向外扩散创造了有力条件○2药材中有些成分对其他成分有较强的吸附作用→某些有效成分不能直接溶解在溶剂中，可于溶剂中加入酸、碱、甘油以及表面活性剂以助解析。（3）扩散过程组织内浓溶液向组织外稀溶液扩散，其扩散速度可用下列公示表示：dM=-DF·（dc/dx）·dtdM：在dt时间内扩散的物质量F：扩散面积dc/dx：药材组织内外的浓度梯度○1浸出速度取决于dc/dx，若dc/dx保持最大，浸出能较快地进行；若dc/dx=0，则浸出停止○2D=RTN·16πrφ，r小，D大○3搅拌可使组织内高浓度提取液加快向组织外转移，也可增加扩散速度。（三）影响浸出因素1、浸出溶剂水：生物碱盐、苷、水溶性有机酸、糖类等有较好的溶解度乙醇：醇浓度（%）作用或浸出成分〈20防腐40能延缓某些苷酯等水解50以下适用于提取蒽醌类化合物50—70适于浸取生物碱、苷类90以上挥发油、有机酸、内酯、树脂等浸出辅助剂：HAc、H2SO4、HCl，可促进生物碱的浸出。加碱（NH3·H2O、Na2CO3、Ca（OH）2促进有机酸的浸出加表面活性剂2、药材的粉碎粒度理论上，F↑→dMdt↑，浸出效果好过细药材粉末，影响浸出○1过细粉末，吸附作用增加，扩散速度受影响○2过细粉末，浸出杂质增加，粘度大，扩散缓慢，提取液滤过困难○3过细粉末给操作带来困难（渗漉法）3、药材成分4、浸出温度5、浓度梯度6、浸提压力（四）常用浸出方法设备1、煎煮法{常压煎煮法加压煎煮法药材（切碎或粉碎）加水浸泡→微沸△→分离→{煎出液药渣→加同法提取数次2、浸渍法药材（粗粉或碎块）置具有盖容器中加溶剂→浸渍3−5d→分离→(上清液药渣→压榨→残液)→合并→浸出液3、渗漉法药材粉碎、润湿→装筒→排气→浸渍→神鹿4、回流法{回流热浸法回流冷浸法5、水蒸气蒸馏法{共水蒸馏法通水蒸汽蒸馏法水上蒸馏法→药材置水上方二、固液分离1、沉降分离法2、离心分离法3、滤过分离法三、精制（分离与纯化）精制工艺{粗提物分离除去部分杂质→药用提取物粗提物分离除去无效或有害杂质→有效部位或有效成分精制方法（一）有机溶剂萃取法（二）沉淀法回流法{水提醇沉醇提水沉酸碱法（三）吸附法和离子交换法（四）浓缩1、加大液体暴露面积2、减压，降低溶液沸点3、在沸腾下蒸发（五）干燥1、影响干燥的因素（1）被干燥物料的性质（2）干燥介质（空气）的温度、湿度与流速（3）干燥的速度（4）干燥方法{静态干燥动态干燥（5）压力PS：吸湿干燥法对照品：P2O5、CaO、浓H2SO4、变式硅胶示例一：复方茱萸颗粒制剂制备工艺研究处方：吴茱萸125g桂枝15g当归250g川芎250g白芍250g牡丹皮250g半夏125g地黄250g阿胶125g党参250g生姜150g甘草125g糊精200g共制颗粒1000g含有挥发油：吴茱萸、桂枝、当归、川芎、牡丹皮、生姜可以用水提：白芍、半夏、地黄、党参、甘草正交实验1、正交实验前准备工作（1）药材：药材应鉴定，做前处理，按药典测定各药材含量（2）实验样品每份样品按处方比例称取5味药材，共准备27份样品，每份样品共重400g，实验时，每组要做3个平行试验，随即抽取样品。（3）因素水平的确定因素水平表水平加水量（倍/A）提取次数（次/B）提取时间（h/C）18210312（4）考察指标以水提液中芍药苷得率作为考察指标芍药苷得率（%）=水提液中芍药苷总量（g）白芍投料量中芍药苷总量（g）×100%水提液中芍药苷总量（g）=V提取液总体积（量筒测得）×C提取液（高效液相测得）2、正交试验结果选择L9（34）正交表（3水平，4因素，9次平行实验），每组数据重复3次。试验号ABCDyik（%）Yi（%）1111161.9861.7458.16181.882122286.2181.7973.46241.4631333245.9342123203.7652231230.1662312277.5173132182.3583213268.569332185.9885.4189.79261.18Ps：A代表加水量；B代表提取次数；C代表提取时间;D代表浸泡。yik代表芍药苷得率；Yi代表三组重复实验的芍药苷平均得率。3、数据处理对实验结果进行方差分析试验号ABCDyik（%）Yi（%）1111161.9861.7458.16181.882122286.2181.7973.46241.4631333245.9342123203.7652231230.1662312277.5173132182.3583213268.569332185.9885.4189.79261.18Ij669.27567.99727.95673.22IIj711.43740.18706.40701.32IIIj712.09784.62658.44718.25Sj133.762909.37281.34114.96通过上表对比可知，对于实验A、B、C、D四个水平因素，其中A2、B3、C1、D2为较有方案参数。G=∑Yi=2092.799i=1；CT=G227=162213.7；离差Sj=Ij2+IIj2+IIIj2水平重复次数×平行试验次数−CT=Ij2+IIj2+IIIj23×3−CTPs：Ij表示3个1,1,1的9个数据之和IIj表示3个2,2,2，的9个数据之和IIIj表示3个3,3,3，的9个数据之和方差分析表（F—检验）方差来源离差平方和自由度方差F值显著性A133.76266.883.40B2909.3721454.6873.98极显著**C281.342140.677.15极显著**D114.96257.482.93SE353.931819.66-Ps：空白列的离差平方和和可以作为误差的离差平方和。误差={SE1：一类误差SE2：二类误差(做重复试验才有)SE=SE1+SE2；SE2=S总−S总1；fE2=n(m−1)=9×(3−1)=18；S总1=∑Yi23−CT=3439.42；S总=∑∑yik23k−=19i=1−CT=3793.35；fi=列中水平数−1=3−1=2；F值=因素水平变化所致之差误差所致方差F1-0.10（2,18）=2.62；F1-0.05（2,18）=3.55；F1-0.01（2,18）=6.01其中：F〈F1-0.10（2,18）无影响F1-0.10（2,18）≤F〈F1-0.05（2,18）一定影响F1-0.05（2,18）≤F〈F1-0.01（2,18）显著影响F≥F1-0.01（2,18）极显著影响结合上述两个表，因素B和C对实验结果影响较大，则可以取A2、B3、C1、D2工艺参数，至少平行四次进行实验，取A3、B3、C1、D3为对照，进行5次平行实验，然后进行t—检验。t=x平均−y平均√Sx2(n1−n2)+Sy2(n2−1)n1+n2−2=x平均−y平均√Sx2(5−1)+Sy2(5−1)5+5−2经查表得：t1-0.05{tt1−0.05工艺参数有显著影响，应选择A2、B3、C1、D2tt1−0.05工艺参数没有差异影响，两组参数均可，可任选。水提液中芍药苷含量测定精密移取水提液25ml除杂处理→供试液→(HPLC)测定→验证1、考察现行关系用对照品进行，绘制HPLC图像，A与C成线性关系，即A=aC+b浓度C1C2C3C4C5峰面积A1A2A3A4A52、空白试验除芍药苷以外任选一种药材，按照最佳工艺A2、B3、C1、D2制作供试液，用HPLC测定，在芍药苷上相应位置不应有峰，若有，则说明有杂质或芍药苷。第二章药物工艺路线的设计和