制药工艺学第二章

1化学制药工艺学（一）什么是化学制药工艺学（二）化学制药工艺学的任务（三）学习本课程的要求2药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制订生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。化学制药工艺学3化学制药工艺学的任务要为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺。4学习本课程的要求了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；掌握化学合成药物工艺路线的设计方法及其选择与评价；掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响因素的考察是合成药物工艺研究的主要任务；5学习本课程的要求熟悉如何用化学法制备手性药物；对某些典型药物的合成工艺路线的比较与选择、工艺原理和影响因素、原料和中间体的质量控制以及“三废”综合治理等有系统的认识。氯霉素、紫杉醇、头孢氨苄、氢化可的松、加替沙星、苯磺酸氨氯地平、奥美拉唑、格列吡嗪。6第二章化学制药工艺路线的设计和选择2.1概述2.2化学制药工艺路线的设计2.3化学制药工艺路线的评价与选择7基本概念全合成：由化学结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得化学合成药物的途径。2.1概述8半合成：由已知具有一定基本结构的天然药物（动物、植物、微生物）经过化学结构改造和物理处理过程制得化学合成药物的途径。工艺路线：具有工业价值的合成途径称为该药物的工艺路线。2.1概述911）它是化学药物生产技术的基础和依据。）它是化学药物生产技术的基础和依据。22）是衡量企业生产技术水平高低的尺度，并进）是衡量企业生产技术水平高低的尺度，并进而决定了企业的竞争能力。而决定了企业的竞争能力。33）需考虑到经济问题、清洁化生产问题及生产）需考虑到经济问题、清洁化生产问题及生产的持续性问题。的持续性问题。化药工艺路线设计的重要性2.2化学制药工艺路线的设计102.2化学制药工艺路线的设计化药工艺路线设计的研究内容对已确定化学结构的药物或潜在的药物，应用化学合成的理论和方法，设计出适合的工艺路线。对具有活性的天然药物，研究其全合成和半合成路线；112.2化学制药工艺路线的设计化药工艺路线设计的研究内容对引进或正在生产的药物，进行工艺改进和革新，以降低成本或提高产品质量；对具有临床应用价值的药物，及时申请专利和合成方法研究，拿到新药证书后，尽快进入规模化生产。122.2化学制药工艺路线的设计化药工艺路线设计的基本原则与途径(1)采用有机合成的方法，从剖析药物的化学结构入手，针对化学结构特点考虑其合成方法；(2)对药物发现过程、化学结构测定中的相关资料及前人的研究情况作必要的调查研究。13结构剖析—分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团，以及它们的结合情况，找出易拆键部位。2.2化学制药工艺路线的设计化药工艺路线设计的基本原则与途径抗真菌药克霉唑14结构剖析—考虑主环的形成方法，基本碳架的组合方式，官能团和侧链的形成方法与引入顺序。2.2化学制药工艺路线的设计化药工艺路线设计的基本原则与途径抗疟药乙胺嘧啶15结构剖析—对手性药物，需考虑其立体构型和不对称合成等。2.2化学制药工艺路线的设计化药工艺路线设计的基本原则与途径氯霉素162.2化学制药工艺路线的设计工艺路线的设计方法（一）类型反应法（二）分子对称法（三）追溯求源法（四）模拟类推法17（一）类型反应法定义：指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成工艺路线设计的方法。适用范围：有明显结构特征和官能团的化合物。工艺路线的设计方法18（一）类型反应法格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯、酰氯等的亲核加成反应形成醇。傅-克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化反应。卤化反应：有机化合物中氢被卤素取代的反应。工艺路线的设计方法19克霉唑CNNClClClHNN邻氯苯基二苯基氯甲烷咪唑抗真菌药克霉唑的合成类型反应法20缺点：a）使用Grignard试剂；b）乙醚为溶剂，易燃易爆；c）反应设备要求高。OOCH3Cl(CH3CH2)2OOHClSOCl2ClClPhBr/Mg邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(1)21缺点：a）一步引入三个氯原子，反应温度较高(180℃)且时间长；b）氯气大大过量，有未反应的氯气逸出，不易吸收完全；c）存在环境污染和设备腐蚀的问题。CH3ClCl2/PCl5CCl3ClAlCl3ClCl邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(2)22优点：原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本较低，适于工业生产。SOCl2AlCl3ClClCOOHClCOClClOClPCl5ClClCl邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成(3)两次氯化两次傅克反应23（二）分子对称法定义：对具有分子对称性的药物，可由两个相同的分子片断经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来的方法叫分子对称法。工艺路线的设计方法适用范围：有明显分子对称性和潜在分子对称性的化合物。如己烷雌酚、氯法齐明。24己烷雌酚分子对称法CH3O2NNH2NH2KOHCH3H3CNH2H2N1.NaNO22.H2SO4CH3H3COHHO对硝基苯丙烷缩合还原重氮化水解25氯法齐明NNNHNClH3CCH3ClNNNHNHClCl两个N-对氯苯基邻苯二胺分子对称法26NNNHNClH3CCH3ClNNNHNHClClNHNH2ClNH2NHClFeCl3EtOHNH2CH(CH3)2氯法齐明的合成分子对称法27（三）追溯求源法定义：从药物分子的化学结构出发，通过逆向切断、连接、添加、消除、重排和官能团互换等手段，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的设计方法称为追溯求源法，又称倒推法或逆向合成分析。工艺路线的设计方法28追溯求源法适用范围：(1)具有碳原子-杂原子键结构的化合物，如C-N、C-O、C-S键等。比C-C键容易拆开；对于具有较复杂的基本骨架结构和多官能团的药物，可从易拆键入手，寻找结合点，分别合成基本骨架，并逐步引入各个官能团。(2)含C≡C、C＝C、C－C键的化合物。29抗真菌药益康唑的合成益康唑ONNClClClab30抗真菌药益康唑的合成-(a)ONNClClClaClClHONNClClHOClClClHNN31抗真菌药益康唑的合成-(b)ClClHOClClClOClClClClONNClClClbNNH32缺点：1-(2,4-二氯苯)氯乙醇与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应时，将发生自身分子间的烷基化反应，使反应复杂化，降低收率。抗真菌药益康唑的合成-(b)33OClClClHOClClClNaBH4NNHHONNClClONNClClClClClCH3ONa益康唑合成路线的设计34含C－C键化合物的基本骨架和官能团的引入方法(一)基本骨架的构成(二)官能团的引入方法对于芳香族化合物：基本骨架为芳香环；对于杂环化合物：基本骨架为天然来源的杂环，如吡啶；对于脂链或脂环化合物：情况比较复杂。C-C键的生成地点；生成C-C键的反应类型。追溯求源法35C-C键的生成地点：(1)发生在官能团上面，如格氏反应：卤代烃与金属Mg在无水乙醚中反应生成RMgX。RMgX与醛、酮、酯、酰氯等发生亲核加成生成醇；RMgX与卤化物反应生成烷烃。基本骨架的构成36RMgX+R'ClRR'+MgXClRCHOH+Mg(OH)XRCHO+R'MgXRCHOMgXR'H2OR'基本骨架的构成37C-C键的生成地点：(2)发生在吸电子基的α碳原子上，如Claisen缩合：含有α-氢的酯在醇钠等碱性缩合剂作用下发生缩合作用，失去一分子醇得到β-酮酸酯。基本骨架的构成38C-C键的生成地点：(3)发生在双键碳原子上，如Diels-Alder反应：由共轭双烯与烯烃或炔烃反应生成六元环。基本骨架的构成39生成C-C键的反应类型：(1)亲电-亲核反应：最多(2)加成环合反应：如Diels-Alder反应(3)转位反应：如阿恩特-艾斯特尔特(Arndt-Eistert)反应：酰氯与重氮甲烷反应，在氧化银催化下与水共热得到增长一个碳链的酸。(4)氧化还原反应：基本骨架的构成40亲电试剂：带正电荷的试剂或具有空的p轨道或d轨道，能够接受电子对的中性分子。常用亲电试剂卤烷、环氧化物、醛、酮及羧酸衍生物（如酯和腈）以及α,β-不饱和醛和酮等；基本骨架的构成41亲核试剂：具有未共用电子对的中性分子和负离子，是电子对的给予体。常用亲核试剂：格氏试剂、Wittig试剂、烯醇式碳阴离子、氰基阴离子、乙炔基阴离子等基本骨架的构成亲核反应：富电子的原子进攻缺电子的原子；亲电反应：缺电子的原子进攻富电子的原子。42含C－C键化合物的基本骨架和官能团的引入方法(二)官能团的引入方法：(1)官能团的定位(2)官能团的活化(3)官能团的保护(4)多个官能团的引入(5)官能团的转化追溯求源法43利用芳香环上官能团的定位规律，把所需官能团引入到指定位置上。采用的方法：(a)邻位效应的利用(b)引入临时基团(1)官能团的定位例：以肉桂醇为中间体的氯霉素的合成路线中，硝化反应放在官能团引入的最后一步。目的是利用(Ⅰ)分子中二氧六环的邻位效应，获得88%收率的对位体(Ⅱ)，(II)水解得氯霉素。44(1)官能团的定位45例：甲氧苄胺嘧啶合成的中间体——三甲氧基苯甲醛（Ⅷ）合成路线：以苯酚为原料，利用磺酸基作为临时基团，占据苯环对位，使溴代只发生在邻位。特点：收率较高，六步的总收率35%左右；前三步反应“一勺烩”工艺。(1)官能团的定位46(1)官能团的定位47设计工艺路线时，从反应机理入手，增强反应物分子中官能团的活性，以提高反应速度或收率。采用的方法：(a)亲电取代反应(b)亲核取代反应(c)α-碳原子上氢的反应(2)官能团的活化48(2)官能团的活化(a)亲电取代反应反应活性规律：对于底物分子：有供电基团时，则反应部位的电子密度增大，有利于反应进行。对于进攻试剂：正电性越大，亲电能力越强。49(2)官能团的活化(a)亲电取代反应提高反应活性的措施：底物中引入供电子基，增强底物的活性；进攻试剂中引入吸电子基，增大进攻试剂的活性；或选择较强亲电活性的进攻试剂。50(2)官能团的活化(a)亲电取代反应例：氨基化合物R-NH2的乙酰化反应：常用的酰化剂：醋酸、醋酐、乙酰氯、乙烯酮等均以乙酰正离子参与反应，因酰化能力不同，生成速度和产率不同。在酰化剂中加入少量酸，可增强其酰化能力。51(2)官能团的活化(a)亲电取代反应如使用醋酐时，加入少量的硫酸、磷酸等，都能加速乙酰正离子的生成，因而加快反应速度。52(2)官能团的活化(b)亲核取代反应提高反应活性的措施：底物中引入吸电子基，增强底物反应中心碳原子的电正性；进攻试剂中引入供电子基，增强亲核进攻试剂的负电性。53(2)官能团的活化(b)亲核取代反应例：抗精神病药氯丙嗪的中间体——3-氯二苯胺（Ⅹ）的合成措施一：提高反应中心碳原子的正电性措施二：提高亲核试剂的进攻能力+54(2)官能团的活化(b)亲核取代反应如何提高反应中心碳原子的正电性？方法：可在氯原子的邻位引入吸电子基，通常用易脱去的羧基，即邻氯苯甲酸为原料与间氯苯胺反应，反应完成后，在铁粉存在下加热脱去羧基得到3-氯二苯胺。55(2)官能团的活化(b)亲核取代反应56(2)官能团的活化(b)亲核取代反应如何提高亲核试剂的进攻能力？方法：先将间氯苯胺的氨基（-NH2）乙酰化，即用间氯乙酰苯胺（Ⅺ）与溴苯反应，在碱性试剂的作用下，（Ⅺ）中乙酰基解离生成亲核能力更强的负离子，从而提高反应活性。57(2)官能团的活化(b)亲核取代反应58(2)官能团的活化(c)α-碳原子上氢的反应醛、酮、羧酸及酯类等吸电子基团化合物的α-氢原子比较活泼，容易发生取代反应引入所需要的官能团。控制活性的措施：若反应活性较低，则引入强吸电子基提高活性。59(2)官能团的活化(c)α-碳原子上氢的反