制药工艺学第四章

1第四章手性制药技术4.1概述4.2化学法制备手性药物4.3生物酶法制备手性药物24.1概述（一）基本概念（二）手性化合物的标记（三）手性药物的纯度表征（四）手性药物的构型与活性3手性分子手性分子：在立体化学中不能与镜像重合的分子。：在立体化学中不能与镜像重合的分子。手性药物手性药物：具有药理活性的手性化合物。：具有药理活性的手性化合物。右旋体右旋体：：使平面偏振光向右旋的分子，以(＋)表示。左旋体左旋体：：使平面偏振光向左旋的分子，以(－)表示。基本概念4对映异构体对映异构体：一对互为镜像关系的分子称为对映：一对互为镜像关系的分子称为对映异构体。异构体。非对映异构体非对映异构体：具有两个或多个手性中心，并且：具有两个或多个手性中心，并且分子互相不为镜像的立体异构体称为非对映异构体。分子互相不为镜像的立体异构体称为非对映异构体。基本概念两个对映异构体在非手性环境中具有完全相同的两个对映异构体在非手性环境中具有完全相同的物理性质和化学性质，但存在手性试剂或在手性物理性质和化学性质，但存在手性试剂或在手性溶液中反应时，反应速度不同。溶液中反应时，反应速度不同。5基本概念6内消旋化合物内消旋化合物：：分子内具有两个或多个手性中分子内具有两个或多个手性中心而同时又有对称面时，实物与镜像重合，这心而同时又有对称面时，实物与镜像重合，这样的化合物称为内消旋化合物。即样的化合物称为内消旋化合物。即分子中虽含分子中虽含有手性中心，但不旋光的化合物。有手性中心，但不旋光的化合物。内消旋化合物是纯净物，内消旋化合物没有对映异构体。基本概念7外消旋体外消旋体：两个对映异构体以：两个对映异构体以1:11:1的比例组成的的比例组成的混合物，旋光性相互抵消，这种混合物，旋光性相互抵消，这种混合物混合物称为外称为外消旋体。消旋体。外消旋体除了对偏振光呈现不同性质外，其他外消旋体除了对偏振光呈现不同性质外，其他物理性质都相同。根据晶间力的不同，外消旋物理性质都相同。根据晶间力的不同，外消旋体可细分为：体可细分为：外消旋化合物、外消旋混合物外消旋化合物、外消旋混合物基本概念8外消旋化合物外消旋化合物：当同种对映体之间的晶间力小：当同种对映体之间的晶间力小于异种对映体的晶间力时，两种相反的对映体于异种对映体的晶间力时，两种相反的对映体总是配对地结晶，就像真正的化合物一样在晶总是配对地结晶，就像真正的化合物一样在晶胞中出现，形成的是外消旋化合物。胞中出现，形成的是外消旋化合物。或者说，或者说，晶体是R和S两种构型对映体分子的有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。SR基本概念9外消旋混合物外消旋混合物：当同种对映体之间的作用力大：当同种对映体之间的作用力大于异种对映体之间的作用力时，于异种对映体之间的作用力时，左旋体与右旋体将分别结晶，得到的是两种晶体的混合物，称为外消旋混合物。或者说，外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。SR基本概念10手性化合物的标记将连接手性碳的四个基团按从大到小排序，并将最小基团放在距观察者最远的位置(纸面后方)，然后观察其它三个基团的排列，如果按由大到小顺时针方向排列则该手性碳为R构型，若按逆时针方向排列则为S构型。常用透视式和费歇尔(Fischer)投影式表示。R,S型，苏,赤式，D,L型11手性化合物的标记R,S型CHFClBr分子12手性化合物的标记1)原子序数大的为优先基团；同位素中，原子量大的为优先基团；如：I＞Br＞Cl＞F,D＞H2)如果与手性碳原子相连的两个原子相同，则比较与这两个相同原子相连的其他原子的先后顺序，把比较出的次序作为与手性碳相连的两基团的先后顺序；取代基的次序规则13手性化合物的标记3)对于重键化合物：取代基的次序规则14手性化合物的标记4)当两个基团有不同的取代基时，先比较在每个基团中具有最高原子序数的取代基，依据这些取代基的顺序来决定基团的顺序，含有优先取代基的基团有最高的优先权；取代基的次序规则如：-CH2OH＞-CN15手性化合物的标记透视式Fischer投影式RSR,S型乳酸16手性化合物的标记做法：画一个十字架，交叉点代表手性碳原子，在十字架的端点写上与碳相连的原子或基团。规定：水平方向的两个基团在纸面的前方，垂直方向的两个基团在纸面的后方，氧化数高的碳一般放在垂直线的顶端。R,S型Fischer投影式17手性化合物的标记苏式,赤式含有两个相邻手性碳的分子，当两个手性碳原子上相同原子或基团在分子同一侧时叫赤式；在异侧时叫苏式。赤式苏式18手性化合物的标记D型，L型以甘油醛作为标准，人为地规定羟基在右边的为右旋的甘油醛，定为D构型，其对映体是左旋的定为L构型。191)对映体过量：指在两个对映体的混合物中，其中一个对映体相对于另一个而过量的百分数，表征对映体的纯度。2)非对映体过量：指在两个非对映体的混合物中，其中一个非对映体过量的百分数，表征非对映体的光学纯度。手性药物的纯度表征20手性药物的纯度表征(enantiomerexcess)(diastereoisomerexcess)对映体过量非对映体过量[S]+[R]e.e.%=[S]-[R]100%d.e.%=[S*S]-[S*R][S*S]+[S*R]100%211)两个对映体具有相同的药理作用；氟卡胺（R，S）：抗心律失常手性药物的构型与活性2)两个对映体的作用相反：对映体与同一受体均有一定的亲和力，但作用相反；22手性药物的构型与活性(S)/β-受体拮抗剂(R)/β受体激动剂异丙肾上腺素(+)/抗利尿(-)/利尿依托唑林(S)/5-HT3受体激动剂(R)/5-HT3受体拮抗剂，抗精神病药扎考必利(-)/阿片受体拮抗剂(+)/阿片受体激动剂，镇痛药派西拉朵对映体/相反作用对映体/药理作用药物23手性药物的构型与活性3)一个对映体具有药理活性，另一个弱或无活性；活性体与非活性体两种异构体的药理活性比（ER）(S)/(R)：38H+,K+-ATP酶抑制剂奥美拉唑(S)/(R)：50抗炎作用萘普生(S)/(R)：80~90β-阻断作用噻吗洛尔(S)/(R)：100β-阻断作用普萘洛尔ER药理作用药物244）两个对映体具有不同的药理活性；药物作用于不同的靶点而呈现不同的作用模式。在临床用于不同目的。手性药物的构型与活性MeNOMeMeOMe*(2R,3S)-丙氧芬镇痛药(2S,3R)-丙氧芬镇咳药255)一个对映体有药理活性，另一个具有毒副作用。手性药物的构型与活性(R)体，呕吐(S)体，广普驱虫药四米唑(R)体，细胞毒性(S)体，抗抑郁米安色林(R,R)体，可导致失明(S,S)体，抗结核乙胺丁醇(R)体，术后幻觉(S)体，安眠镇痛氯胺酮(R)体，嗜睡(S)体，镇咳羟基哌嗪毒副作用的对映体治疗作用的对映体药物264.2化学法制备手性药物化学法制备手性药物的方法（一）拆分法（二）不对称合成1）直接结晶拆分法2）化学拆分法3）柱色谱法4）动力学拆分法1）手性源法2）手性辅助剂法3）手性试剂法4）不对称催化合成法5）双不对称诱导法27无需对对映体混合物进行任何预处理，而直接利用两种对映体间存在的差异将其分离的方法。适用于对外消旋混合物的拆分。可分为：晶体机械分离拆分法手性溶剂结晶法接种晶体析解法(诱导结晶法)直接结晶拆分法28将外消旋混合物加热形成热饱和溶液，向其中加入一种纯对映体的晶种，然后冷却，此时与晶种相同的对映体将附在晶体上不断析出，过滤可得到单一异构体晶体。滤去晶体后将母液重新加热，并补加外消旋体使之达到饱和，然后加入另一种对映体的晶种，冷却使另一对映体析出。交替进行，可得到大量纯对映体的结晶。诱导结晶法29优点：不需拆分剂，工艺简单，母液可套用多次，成本低，是比较理想的大规模拆分方法；缺点：预先需要有纯的单一异构体晶体作为晶种，而且拆分过程是间歇操作，生产周期较长。另外得到的异构体纯度不够高。诱导结晶法30用手性试剂（拆解剂）通过化学反应的方法将外消旋体中的两种对映体转变成非对映异构体，然后利用非对映异构体之间的物理和化学性质的差异将它们分开，得到单一的非对映异构体后再转化成原来的手性化合物。通常也叫做：非对映异构体拆分法适用于对外消旋化合物的拆分。化学拆分法31非对映异构体拆分法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn盐p盐溶解度差异变大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B结晶离解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋酸与光学纯的碱；外消旋酸与光学纯的碱；外消旋碱与光学纯的酸。外消旋碱与光学纯的酸。形成非对映体盐，物理化学性形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉拆分剂两种盐，然后解离脱掉拆分剂（即光学纯的碱或酸）。（即光学纯的碱或酸）。32对非对映异构体的拆分方法包括：柱色谱（或柱层析）法、结晶法柱色谱法：利用两种异构体与色谱固定相的相互作用能力不同而进行的色谱分离法。适用于无法用结晶法分离而在薄层色谱上能明显区别开的非对映异构体的分离，产品较少时可优先选择。非对映异构体拆分法33结晶法：在拆分过程中不断地把非目的旋光异构体进行外消旋化，然后再进行拆分。即在拆分过程中不断消旋，不断拆分，最后得到一种旋光性物质。应用较广泛，尤其是产品较多时可优先选择该方法。非对映异构体拆分法34(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CAS外消旋OH-OH-苯甘氨酸(+)-樟脑磺酸非对映体盐化学拆分法35拆分剂的选择是制药工艺路线设计的重要内容。拆分剂需具备的条件：1)拆分剂和被拆分的外消旋体之间的化合必须容易形成，而又容易被分解成原来的组分；2)所形成的非对映异构体(+)(-)和(-)(-)（至少两者之一），必须能形成好的晶体，并且两个非对映立体异构体的溶解度有较大的差别；化学拆分法363)3)拆分剂应当尽可能达到光学纯态，在原则上，拆分剂应当尽可能达到光学纯态，在原则上，仅通过非对映立体异构的结晶分离法所得的拆仅通过非对映立体异构的结晶分离法所得的拆分的化合物，所能达到的纯度，超不过所用拆分的化合物，所能达到的纯度，超不过所用拆分剂（光学活性试剂）的光学纯度；分剂（光学活性试剂）的光学纯度；4)4)拆分剂必须廉价，或容易制备，或能容易定量拆分剂必须廉价，或容易制备，或能容易定量回收套用。回收套用。化学拆分法37定义：通过手性底物中已经存在的手性单元进底物中已经存在的手性单元进行分子内定向诱导，能使无手性或潜手性的化行分子内定向诱导，能使无手性或潜手性的化合物部分或全部转变成所需要的立体异构体。合物部分或全部转变成所需要的立体异构体。第一代不对称合成，底物控制反应条件：需要光学纯的手性物质作为反应物。RS*T*不对称合成手性源法38特点：优点：产品不需经过拆分，产率较高，以易得的光学纯物质作原料，比较经济；缺点：较难获得很好的手性诱导。例：抗生素青霉烯的合成。不对称合成手性源法39定义：在非手性底物上连接手性的定向基团（即手性辅助剂），以使反应进行定位，并在达到目的以后除去手性辅助剂。第二代不对称合成S*T*S*T*AS*S*A不对称合成手性辅助剂法40手性辅助剂的条件：合成步骤必须是高度立体选择性的；新生成的手性中心或其他手性元素应容易与手性辅助剂分离而不发生外消旋化；回收率很高且回收不降低光学纯度；廉价易得。不对称合成手性辅助剂法41特点：与第一代方法类似，手性控制仍是通过底物中的手性基团在分子内实现的。但需预先连接手性辅助剂，反应完成后还要脱去，麻烦。例：降血压药S-甲基多巴的合成。不对称合成手性辅助剂法42定义：条件：需要当量的手性试剂。使用手性试剂使非手性底物直接转化为手性产物。S*T*A第三代不对称合成不对称合成手性试剂法43特点：1)与第一代及第二代方法不同，立体化学的控制是通过分子间的作用进行的。2)没有手性试剂与底物的连接