制药工艺用水验证

制药工艺用水的设计、验证、运行和维护雷继锋2019/8/162微生物限度举例(2005版药典)1、口服给药制剂（片剂、胶囊、丸剂、散剂、溶液剂、混悬剂等等）细菌:每一克不得超过1000个。每一克或一毫升不得超过100个。2、眼部给药制剂细菌:每一克或一毫升不得超过10个霉菌和酵母菌数:每一克或一毫升不得检出3、耳、鼻及呼吸道吸入给药制剂细菌数:每一克、一毫升或十平方厘米不得超过10个2019/8/163•产品所需的工艺用水要求的选择•源水水质•水处理系统的各项技术选择•预处理要求•终处理要求•贮存与分配要求•清洁/灭菌要求•设计参数/设备•技术规格要求和设计建造验收/试车/验证运行和维护设计验证操作管理制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程2019/8/164一。概述制药工艺用水的定义制药工艺用水的用途GMP对工艺用水系统的要求2019/8/1651、制药工艺用水的定义（2005版药典）工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水：符合生活饮用水标准国家GB5749-85。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。2019/8/1661.1中国药典2005版中注射用水与纯化水的主要区别制水来源和途径不同，纯化水为蒸馏法，离子交换法，反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂；注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水无细菌内毒素的要求，注射用水要求每1ml中含内毒素量应小于0.25EU。微生物限度不同。2019/8/1671.2纯化水和注射用水2005年版新增微生物限度纯化水：细菌、霉菌和酵母菌总数每毫升不得超过100个。注射用水:细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个。2019/8/1681.3中国药典2005版、欧洲药典、美国药典版关于纯化水的标准中国2005版欧洲药典USP28版总盐量5种盐，重金属0.3PPM0.1PPM------硝酸盐0.06PPM0.2PPM------电导率------4.3us/cm200C1.3us/cm200C微生物限度100CFU/Ml100CFU/ML100CFU/ML总有机碳------0.5mg/l0.5mg/l2019/8/1691.4制药工艺用水的定义（美国药典31版）DrinkingWater饮用水PurifiedWater纯化水SterilePurifiedWater无菌纯化水WaterforInjection注射用水SterileWaterforInjection无菌注射用水BacteriostaticWaterforInjection带抑菌剂注射用水SterileWaterforIrrigation无菌冲洗用水SterileWaterforInhalation无菌吸入用水2019/8/16102、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（1）饮用水:可用于中药材、中药饮片的清洗、浸润和提取工艺（附录七、19）药材净制时的漂洗，制药用具的粗洗用水。也可作为药材的提取溶剂2019/8/16112、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（2）纯化水：非无菌制剂：配料（附录三、14）直接接触非无菌产品的设备、器具、包装材料的最后一次洗涤。（附录三、14）非无菌原料药的精制工艺用水（附录四、15）纯化水：配置普通药物制剂的容器或试验用水可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提供溶剂口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂非灭菌制剂用器具的精洗用水也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂纯化水不得用于注射剂和配制与稀释2019/8/1612注射用水：无菌原料药：精制工艺用水（附录四、15）直接接触无菌原料药包装材料的最后洗涤用水（附录四、15）无菌制剂（注射剂、洗剂）的配料直接接触无菌制剂的包装材料的最后精洗用水（附录二、6）注射用水配制注射剂的溶剂或稀释剂注射用容器的精洗也可作为滴眼剂配置的溶剂2、各种工艺用水的用途(98版GMP/2005药典)（3）2019/8/1613中国GMP检查细则102*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。103*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。104*3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。105*3404生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。1063405水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。2019/8/16142.制药工艺用水的用途工艺用水实验室药品生产清洁分析研究/中试非GMP要求GMP要求无菌生产非无菌生产注射用水绿化水饮用水终洗初洗中药2019/8/16153、GMP对工艺用水系统的要求（1）纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染；储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；管道的设计和安装应避免死角、盲管；储罐和管道要规定清洗、灭菌周期；注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80oC以上保温、65oC以上保温循环或4oC以下存放。GMP第三十四条•接下页2019/8/16163、GMP对工艺用水系统的要求（2）根据产品工艺规程选用工艺用水工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录应根据验证结果，规定检验周期GMP第七十一条•接下页2019/8/16173、GMP对工艺用水系统的要求（3）水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准。GMP附录一，第5条药品生产过程的验证必须包括工艺用水系统GMP附录一，第4条2019/8/1618二、工艺用水（纯化水、注射用水）的设计要求1.水质与水的净化技术。2.纯水/注射用水制备的设计要求。3.纯水/注射用水系统的设计要求2019/8/16191水质与水的净化技术1.1水质水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。2019/8/16201水质与水的净化水中的杂质包括：1）电解质（详见后页）2）溶解气体水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。5）微生物包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原2019/8/1621——电解质各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）,即0.055s/cm(微西门子/厘米)水的电导率随温度而变化.2019/8/16221.2水的净化技术（一）纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水制备系统+贮存分配系统前处理、脱盐、后处理贮罐，分配，灭菌+2019/8/16231.2水的净化技术（二）注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；注射用水纯化水蒸馏+注射用水的贮存、分配灭菌系统2019/8/16241.2水的净化技术——前处理技术目的：去除原水中的悬浮物、胶体、微生物去除原水中过高的浊度和硬度物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等化学方法：加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等电化学方法：电凝聚2019/8/16251.2水的净化技术——脱盐技术视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。2019/8/1626RO设备2019/8/16271.3水的净化技术——后处理技术EDI,紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过2019/8/1628预处理PRE-TREATMENTDIAGRAMSuspendedSolidsRemoval悬浮固体去除SuspendedSolidsRemoval除氯SuspendedSolidsRemoval阻垢处理SuspendedSolidsRemoval微生物控制Dual/MultiMediaFilter介质过滤CartridgeFilter过滤器ActivatedCarbon活性炭ChemicalInjection加入化学剂WaterSoftener软化水ChemicalInjection加入化学剂Ultraviolet紫外灯Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加热2019/8/1629USP纯水PURIFIEDWATERAlternativeSystems#1and#2DrinkingWaterPretreatment预处理FinalTreatment终处理1PrimaryIonRemovalPolishing•Reverseosmosis1stPass•Reverseosmosis1stPassFinalTreatment终处理2PrimaryIonRemovalPolishing•Reverseosmosis•Electrodeionization•IonExchangePharmaceuticalWaterStorage/Distribution#1#2WellWater井水SurfaceWater地表水2019/8/1630USP纯水PURIFIEDWATERAlternativeSystems#3and#4DrinkingWaterPretreatment预处理FinalTreatment终处理1PrimaryIonRemovalPolishing•IonExchange•ElectrodialysisIonExchangeUltrafiltrationMicrofiltrationUltravioletFinalTreatment终处理2IonRemovalandPolishing•Distillation,VC•Distillation,SE•Distillation,MEPharmaceuticalWaterStorage/Distribution#3#4WellWater井水SurfaceWater地表水2019/8/1631典型流程TYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPESTYPICALPHARMACEUTICALPROCESSWATERTYPES(2)PROCESSUNITOPERATIONPRETREATMENTFINALTREATMENTPrimaryFiltrationSofteningActivatedCarbonFiltration(1)IonExchange(Cation/Anion-1ststage)RO(1stPass)RO(2ndPass)IonExchange(MixedBed-2ndPass)EDIUltrafiltrationROWaterXXXXXDIWaterXXXXRO/DIWaterXXXXXRO/DIWater(Alternative)XXXXXXRO/EDIWaterXXXXXDI/UFWaterXXXXXRO/DI/UFWaterXXXXXXUFWaterXXXXDrinkingWater2019/8/1632技术参数ParameterRange设计参数：设计者规定的参数的精度范围。如电导0.5µs/