制药溶出方法有效性评价

1ChungChowChan,Ph.D.陈松钊博士2溶出分析课程1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证•分析•自动化6.常见问题和解决方案3导言课程目标•溶出方法背景的理解•溶出的目的•影响溶出的规范•溶出方法的验证•常见问题和解决方案4内容范围•合成的小分子药物•溶出方法的严正因阶段不同而不同•符合国际药品协调组织(ICH)申报规定的新药和简化药物5背景-1•五十年代中期—体外实验方法的建立，目标是建立药物的生物等效性标准•1970年PERNARWOSKI提出的摇蓝法在美国药典中采纳•摇蓝法对某些剂型不适用•POOLE提出浆叶法作为一种可供选择的方法•从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方法6背景-2•定义•溶出方法的功用•检察药物物化性质的改变•检察药物在制剂和生产过程中的变化•IVIVC•可以了解不同剂型的药物释放速度7溶出方法课程1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证-分析-自动化6.常见问题和解决方案8容溶出装置-1•装置-1:也称为蓝子，该装置包含一个带盖的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一个马达、一个金属驱动轴和一个筒壮的蓝子9溶出装置1(图示)10溶出装置2•溶出装置-2：也称作浆叶，与转蓝装置相同，但是包含一个由一个刀片组成的浆叶，轴则用于搅拌单元11溶出装置-2(图示)12溶出装置-3溶出装置：也称作往复式圆缸，包含一套圆筒形状、扁平底部的玻璃容器，一套玻璃往复式圆缸、不锈钢配件（316类型或相当型号）、一些用不吸附和反应惰性材料制作并适合安装在往复式圆缸两端的视窗、一个使圆缸在玻璃容器内做往复运动的马达和驱动装置、以及水平附加在不同排的容器上的网复式圆缸。13溶出装置-3(图示)14溶出装置-4•溶出装置-4：也称作穿流池，该装置包含一个容器和一个传输溶出介质的泵、一个穿流池和一个可以保持溶出介质在37±0.5°C.的恒温水浴。15溶出装置-4(图示)16溶出装置-5•溶出装置-5：也称作圆盘上置浆叶，是在溶出装置-2的基础上，增加一个装载容器之下用来支撑透皮吸收系统的一个不锈钢圆盘。17溶出装置-5(图示)18溶出装置-6•溶出装置-6：也称做圆缸，在装置-1的基础上，把蓝子和轴用一个不锈钢圆筒状搅拌单元来取代，并在测试过程中保持37±0.5°C恒温。.19溶出装置-6(图示)20溶出装置-7•溶出装置-7：也称作往复式承受装置，包含一套体积校正过的用玻璃或其它惰性材料制作的溶液容器、一个使圆缸在玻璃容器内做垂直往复运动并指示系统相对于不同排的容器的水平位置的马达和驱动装置、以及一套样品支撑装置。21溶出装置-7(图示)22溶出分析课程1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证•分析•自动化6.常见问题和解决方案23装置的合格评价1/2合格评价的背景知识安装的合格性评价操作的合格性评价性能的合格性评价24合格评价的背景确保溶出装置在使用中保持高度的一致性能和准确性能美国FDA-cGMP规定要求按照已经建立的书面程序对实验室仪器进行定期校正合格性评价系列内容安装的合格性评价操作的合格性评价性能的合格性评价25安装的合格性评价校正被校正装置中的特殊部位SOPs支持系统计算机控制系统周边条件设备资讯26操作的合格性评价系统的适用性被校正装置中的特殊部件自动-手动程序27性能的合格性评价转速晃动轴中调节温度浆叶高度振动拆解片剂非拆解片剂尽管没有对“定期”或”合适的区间”有精确定义，但是在药厂中普遍每6个月对仪器进行一次校正。28转速实际转速应该不超过设定转速的±4%。这可以用一个机械或光学测速表来检验。29晃动说明书要求每一个轴的中线不能超出溶出烧杯中的圆筒中线1毫米。晃动产生的位移如果不超过2毫米就满足溶出装置的说明要求。30轴中轴中-转动的轴中线不应该超离溶出装置轴中线的±2毫米这可以用一般的测中仪检验。31温度每一个容器都需要保持37°C±0.5°C的恒温。这可以用校正过的NIST温度计来检测。32浆叶/篮体高度浆叶或篮体高度应该以可同时容纳所有转轴的高度为准。注意要保持测表在一个垂直位置上。33振动采用稳定的实验台或桌子来减少振动。减少震动使用风扇、泵等振动部件的机械设备不应该放置在附近。34校正用药片分解片剂强的松片剂10毫克新版USP批号非分解片剂水杨酸片剂300毫克新版USP批号35校正过程的误差来源介质的不平衡（例如除气泡问题）使用即时平衡后的介质机械和振动问题搬离振动原如风善、泵等轴偏斜自动化经常进行相应的手动对比检验36校正过程的误差来源片剂把校正同用药片储藏在原装容器并放置在干燥的环境参比标准使用最近批号的USP参比标准并适当干燥过滤不要使用离心立即过滤块状物浆叶和篮检查转轴和蒸发盖37美国药典装置-138美国药典装置-239溶出方法的建立•涉及一个”2步骤”过程•样品制备•样品分析•样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理•新化学实体药物(NCEs)通常制剂成片剂或胶囊•线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统•标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(浆叶装置)或装置-2(转篮装置)40样品制备总论-1•把500-1000毫升的溶出介质引入容器之中•保持温度37±0.5ºC•检测整个装置（转篮或者浆叶）与转轴的协调•把装置调节到特定转速•按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合•覆盖容器避免溶出介质蒸发41样品制备总论-2•使用转篮法时，样品需置放于干燥的篮中，并使篮与偶合盘协调，然后调低到特定位置并立即开始转动•使用浆叶法时，样品可以浸入容器底部，并按照特定转速立即开动•如果需要使用浸泡器，样品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部•小心收集样品，过滤然后分析滤出液•计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标定42浆叶法与转篮法的药典要求-1特点美国药典欧洲药典日本药典溶解容器额定容积=1,2,和4升额定容积=1升额定容积=1升转轴位置不得偏离垂直中线2毫米不得偏离垂直中线2毫米不得偏离垂直中线2毫米轴转动允许偏差4%4%4%装置的底部到容器底部间距252mm252mm252mm43浆叶法与转篮法的药典要求-2特征美国药典欧洲药典日本药典装置的适用度检测溶解校正仪分解与非分解类型无说明无说明溶出装置的温度370.5C370.5C370.5C44浆叶法与转篮法的药典要求-3特征美国药典欧洲药典日本药典溶出介质的添加剂纯化过的活性为每1000毫升750,000单位的胃蛋白酶或纯化过的活性为每1000毫升10个美国药典单位的胰液素。不得使用易挥发性介质。无说明重量/体积比不超过1%的聚山梨醇酯80。45浆叶法与转篮法的药典要求-4特征美国药典欧洲药典日本药典样品抽出介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。允许使用的剂量单位浸泡器丝螺旋或其它有效的浸泡器合适的浸泡器，例如丝螺旋或玻璃螺旋规定的浸泡器246浆叶法与转篮法的药典要求-5特征美国药典数据解释(IR制剂)6+6+12S-16每单位不低于Q+5%S-26S-1加S-2共12个单位平均等于或大于Q，任何一个单元不低于Q-15%S-312S-1、S-2加S-3共24个单位平均等于或大于Q，任何两个单位不得低于Q-15%,任何一个单位不得低于Q-25%47浆叶法与转篮法的药典要求-6特征美国药典数据解释(ER剂型)6+6+12L16任何单个数值不得落在规定范围之外，也不得低于规定的数量L26L1+L2共12个单位的平均值落在规定范围，并且不低于规定数量，即：任何单个数值不得超出10%lc，或低于规定数量的10%lc。L312L1+L2+L3共24个单位的平均值落在各自规定的范围，并且不大于规定的数量。任意2个单位不得超出固定规定范围的10%lc，且任何单位不得超出规定范围的20%lc或规定数量的2%lc。48浆叶法与转篮法的药典要求-7特征美国药典日本药典数据解释6所有6个单位不得小于接受标准的乘积Q6+6所有前6个样品或12个中的10个满足特定要求49浆叶法与转篮法的药典要求-8注意事项:•美国药典允许1、2、4升的额定容积，欧洲药典和日本药典不允许•美国药典要求使用拆解和非拆解药片来校正装置，欧洲和日本药典则不必•各药典允许的添加剂不一样•各药典要求的浸泡器不一样•按照法定程序测试整个装置相对于转轴的协调•数据解释：美国药典S1,S2,S3相对于欧洲/日本药典50浆叶法与转篮法的药典要求-9注意事项:某些特征用于溶出装置的普通性能的系统检查。51根据制剂参数选择装置/介质-1制剂的自然属性决定溶出装置的类型药品的表态：片剂还是胶囊?需要浸泡器吧？在溶出介质中DS有多稳定？是IR剂型还是ER剂型？是透皮吸收贴片吗？52根据制剂参数选择装置/介质-2美国药典1、2通常适用于IR剂型美国药典3通常适用于ER剂型、缓释规格（多重pH和时间点）低剂量DP可以通过低体积（例如100-200毫升容器）测试方法进行穿流分析一个装置一旦选定后且证明是合适的，在验证过程中不需要做进一步的评价53根据制剂参数选择装置/介质-3常用介质：水、0.1NHCl,各种pH缓冲液水-常用，但是应该尽量避免使用原因：pH值易受制剂组分影响，致使数据改变0.1NHCl–常用原因：可以模仿胃部的酸性环境54根据制剂参数选择装置/介质-4其它介质:pH4.5或6.8的缓冲液水–常用，但是应该尽量避免使用模仿病人（空腹或满腹）期望的胃部状况改进缓释数据和/或减少歧义表面活性剂(例如聚山梨醇酯80)加入后以改进溶出特性55影响选择介质的因素DS的溶解度制剂剂型的自然属性药物分子的化学结构DS物理化学结构56溶出介质的除气泡-1除气泡之所以重要是因为气泡可以影响DS的释放速度溶出方法原则上应该与除气泡无关减少除气泡的影响:需要通过实验来说明除气泡程度的不同将不会严重地改变结果表面活性剂不应该除气泡3个技术:真空过滤、氦气驱气泡、加热和超声57溶出介质的除气泡-2真空：常在加热/非加热过滤后，采用水管吸气法建立低真空水压改变和抽真空时间的不同会影响除气泡效果氦气驱气泡:如同在HPLC仪器中驱赶和置换空气驱气泡时间比较重要加热：很少采用。加热介质超过37°C并施以同时搅拌驱赶溶解的空气温度和时间区间很重要超声波58溶出介质的除气泡-3氧气水平可以用来指示除气泡的有效程度除气泡应该在介质使用前进行。如果无法在使用前进行，需要建立一套氧气水平、除气泡和时间的试验数据。59转动速度篮子的转速可达每分钟1000转，浆叶常用每分钟5-75转。在验证期间，转速改变±10%以便测试可以方法的稳定性60样品收集-1需要考虑的因素从溶出容器中取等量的样品过滤等量的样品自动取样相对于手动取样需要建立取样的等当性质在自动取样中从试管中转移取样时要把偏差控制在可以接受的水平。61样品收集-2根据程度不同，实施一个减少样品转移的过程方法。试管吸附会造成取样误差，因此可以仅限于手工取样。取样管可以改变容器中的流体力学在比较自动和手动取样时需要考虑原则上，取样管只在取样时没入容器中62过滤不溶解辅料需要在分析前过滤掉应该进行并纪录适当的回收以检查偏差原因取样后应立即进行过滤63采用非美国药典做法的效应在方法建立或验证过程中需要涉及一些非法定做法（例如采用非额定的容器和浸泡器）为什么一定要采用非法定装置需要加以说明和论证64清洗的验证通过使用”空白”操作来