制药水系统的cGMP应用--王伟

制药水系统的cGMP应用制药水系统的cGMP应用王伟王伟上海净泽洁净设备有限公司目录目录法规要求1规要求风险评估2风险评估水系统设计3水系统设计系统安装GMP要求4系统安装GMP要求4水系统验证45水系统验证45法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求法规要求USP的作用USP的作用USP是美国药典缩写私立,非政府,非盈利组织.没有政治和政府联系.USP制定标准,FDA执行法规标准只有写入法规(MONOGRAPH)的东西是强制执行的,参考信息仅仅作为参考而已法规要求法规要求药典规定的相关水的标准EPJPUSP1.WFI/bulk+++2WFI/sterilised(containers)+++2.WFI/sterilised(containers)+++3.HPWbulk+––4.PW/bulk+++5.PW/containers+––6.Waterfordialysis(bulk+containers)+–+(new)7.BacteriostaticWFI(containers)––+8.Sterilewaterforinhalation(containers)––+9Sterilewaterforirrigation(containers)––+9.Sterilewaterforirrigation(containers)+10.SterilePW/containers––+11.SterilePW/bulk–+–12.Water(tap,well)–+–法规要求法规要求纯化水标准比较EPJPUSP1.ProductionMethodAlltechniques•distillation•ionexchange•UF1•combinationofabovetechniquesAlltechniques2.SourcewaterqualityPotablewateraccordingtonationalleg.ofEPConventionmembersJPwaterspecificationUS-EPAdrinkingwaterorEUorJapangp3.Totalaerobiccount/mlMax1002Max1002Max10024.Conductivity(µS/cm@20°C)Max4.33–Max1.15.TOC[mg/l]Max0.55–Max0.56Btildti/L6.Bacterialendotoxins/mL––7.Nitrates[ppm]Max0.2Notdetectable–8.Heavymetals[ppm]Max0.1Notdetectable–9.Aluminium4[ppb]Max10––10.Acidity/alkalinity–Testagainstcolourindicators–11.Chloride–Notdetectable–12.Sulfate–Notdetectable–13.Nitrite–Notdetectable–14.Ammonium[mg/L]–Max0.5–15.Oxidisablesubstances0.1ml50.02KMnO4/100ml0.10ml0.02KMnO4/100ml–16.Residueonevaporation–Max1.0mg/100ml–1UFaloneisnotcapableofremovinginorganicions,ROisnotmentionedforpurifiedwater4ifusedindialysis2asactionlimitinproductionsection5alternativetoTOC3inproductionsection法规要求法规要求WFI标准比较EPJPUSP1.ProductionMethoddistillationDistillation,RO+UF,fromPWDistillationorsuitableprocess2StlitPotablewateraccordingtonationalJPtifitiUSEPAdrinkingwaterorEUorWFI标准比较2.SourcewaterqualityPotablewateraccordingtonationalleg.ofEPConventionmembersJPwaterspecificationsUS-EPAdrinkingwaterorEUorJapan3.TotalaerobiccountMax10/100ml6Max10/100ml6Max10/100ml64.Conductivity(µS/cm@20°C)Max1.17–Max1.15TOC[mg/l]Max057Max058Max055.TOC[mg/l]Max0.57Max0.58Max0.56.Bacterialendotoxins/mLMax0.25IUMax0.25EUMax0.25USP-EU7.Nitrates[ppm]Max0.2Notdetectable–8.Heavymetals[ppm]Max0.1Notdetectable–9.Aluminium9[ppb]Max10––10.Acidity/alkalinity–Testagainstcolourindicators–11.Chloride–Notdetectable–12SulfateNotdetectable12.Sulfate–Notdetectable–13.Nitrite–Notdetectable–14.Ammonium[mg/L]–Max0.05–15.Oxidisablesubstances–0.10ml0.02MKMnO4/100ml–16.Residueonevaporation–Max1.0mg/100ml–6Actionlimitinproductionsection8testedexclusivelyifproducedbyRO/UF7inproductionsection9ifusedindialysis法规要求法规要求纯化水和注射水的标准1.水源标准水源标准2.制造方法标准3微生物标准3.微生物标准4.内毒素标准(WFIonly)5645电导率标准5.645电导率标准6.643TOC7.791pH法规要求法规要求1源水要求1.源水要求USP:供水必须满足USEPA饮用水标准或者满足USP:供水必须满足U.S.EPA饮用水标准或者满足EU,JP,WHO等的饮用水标准应该提供满足可以制造出合格纯水的源水标准法规要求2“制造方法的标准法规要求2.制造方法的标准纯化水:USP,EP,JP允许所有的蒸馏,反渗透,去离子,过滤等方法来制备法来制备.WFIUSP允许蒸馏或者等同于或高于蒸馏的方法来制备USP允许蒸馏或者等同于或高于蒸馏的方法来制备EP只允许蒸馏JP允许蒸馏和超滤JP允许蒸馏和超滤EP的高纯水HPW通常是由ROEDI+超滤来制备的通常是由ROEDI+超滤来制备的和注射水的水质相同在一些药物生产中可以使用在些药物生产中可以使用法规要求3微生物要求法规要求3.微生物要求•EP的行动极限标准PW100cfu/ml–PW…100cfu/ml–WFI……………..10cfu/100ml•USP–与EP相同•JPlimitsareenforcedindrinkingwaterrequirements与EP相同–与EP相同法规要求4内毒素标准(WFIHPW要求)法规要求4.内毒素标准(WFI,HPW要求)•025EU/mLEndotoxin(USPandJP)•0.25EU/mLEndotoxin(USPandJP)•0.25IU/mLEndotoxin(EP)()•实际同样的要求,同样的测试.法规要求5645电导率法规要求5.645电导率1996年11月份前,以下化学测试必须做Carbondioxide二氧化碳Carbondioxide二氧化碳Calcium钙离子Ammonia臭氧Chlid氯化物Chloride氯化物Sulfate硫酸盐OxidizableSubstances氧化物质HeavyMetals重金属之后,USP电导率测试取代了这些化学测试法规要求USP6453级测试方法法规要求USP6453级测试方法(effectiveNovember,1996)1.在线测量,不允许温度补偿,查找相关的温度和电导率,对照电导率在线测量,不允许温度补偿,查找相关的温度和电导率,对照电导率和温度的高限表,达标可以通过如果没有通过.否则:实验室测试水和会混合检测电导率如果电导率小2.实验室测试:水和CO2会混合,检测电导率,如果电导率小于2.1µS/cmat25°C,可以通过否则:3.实验室测试:将水样和KCL混合,测量PH值,查找该PH值对应的电导率值,在高限内通过,如果没值对应导率值,在高限内,如果没有,就说明水样失败了FailFail法规要求一级测试:温度与电导率的对照表法规要求(不带温度补偿的测量)MaximumMaximumTemperatureConductivityTemperatureConductivity00.65085521(°C)(S/cm)(°C)(S/cm)50.8552.1100.9602.2151.0652.420117025201.1702.5251.3752.7301.4802.7351.5852.7401.7902.7451.8952.9501.91003.1法规要求EP电导率上限值(蓝色纯水红色WFI和HPW)法规要求9.79.79.79.010.0m)EP电导率上限值(蓝色纯水,红色WFI和HPW)718.19.17.08.0vity(S/c5.15.46.57.1405.06.0ConductiNewEPPurifiedWaterLimitsNewEPWFI&HPWLimits243.64.324252.72.72.72.72.93.12.03.04.0mpensated2.40.60.80.91.01.11.31.41.41.71.81.92.12.22.42.50.01.02.0Uncom0102030405060708090100Temperature(°C)法规要求6(TOC)总有机碳法规要求6.(TOC)总有机碳1998年5月15日，美国药典USP在USP23643中要求总有机碳测量作为种新的测试方法（USP645要求制药用水检测电导碳测量作为一种新的测试方法（USP645要求制药用水检测电导率），使用USP23643规定的定量的总有机碳测量方法取代了之前的实验室USP测量程序，从而提供了一种定量的测量方法。总之前的实验室USP测量程序，从而提供了种定量的测量方法。总有机碳检测成为美国药典用于制药用水（含纯化水和注射用水）质量控制的强制检测项，同时取消易氧化物检测。法规要求PWHPWWFI的TOC标准Water法规要求PW,HPW,WFI的TOC标准Water取样测量TOC.值Ru.uUSP:水样TOC测试通过,如果RuRs–Rw.(～500ppb)EP:水样TOC通过测试,如果Ru500ppb.法规要求纯蒸汽的要求法规要求纯蒸汽的要求•USP要求采用纯水和WFI样要求的源水制备–采用纯水和WFI一样要求的源水制备.–取冷凝水(防止任何过程污染)的进行以下测试–微生物微生物–电导率–TOC要求与WFI的标准一致要求与WFI的标准致•EP要求除与USP要求一致外，必须满足EN285灭菌器要求和HTM2010的干燥度和不凝性气体要求不凝性气体要求水系统设计水系统设计水系统设计水系统设计水系统设计水系统设计制备技术制备技术水系统设计水系统设计如何设计一套合适的纯化水制备系统？主要考虑要点源水水质（需要连续监测，见WaterAnalysisForm）产水水质用水量（假定使用点的计算已