制药溶出方法有效性评价-修改

1制药溶出方法有效性评价吴联相2溶出分析1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证•分析•自动化6.常见问题和解决方案3导言•溶出方法背景的理解•溶出的目的•影响溶出的规范•溶出方法的验证•常见问题和解决方案4背景•1897年Noyes和Whitney发表了世界上第一篇关于溶出的文章“固体物质在溶液中的溶解速度（TheRateofSolutionofSolidSubstancesinTheirOwnSolution）”,阐述了颗粒表面形成的饱和溶液层决定固体颗粒的溶出速度。5背景•1930年，开始体内外相关性（IVIVC）的研究。•1934年，瑞士药典首次介绍了片剂的崩解时限。•1945年，BP首先收载了崩解时限的测定方法。•1950年，USPⅩⅣ收载了崩解时限。•1970年PERNARWOSKI提出的摇蓝法在美国药典中采纳摇蓝法对某些剂型不适用•POOLE提出浆法作为一种可供选择的方法•从此溶出方法成为表征药物性能的一种很有价值的体外方法6背景美国药典（USPⅩⅧ）（1970）收载了12个品种（收载泼尼松片、泼尼松龙片、呋喃妥因片）的溶出度检查—篮法。美国国家处方集（NFⅩⅢ）也收载了溶出度检查（篮法）—对吲哚美辛胶囊、醋酸已脲片、美沙酮片、甲泼尼龙片、磺胺异恶唑片等5个品种进行溶出度检查。7背景1978年，USP收载了第二法浆法。1980年，USP收载了第三法并修订了溶出度的判定标准。1985年，USP收载了药物释放度测定法。8背景1975年BP1973版增补本（1975）在附录ⅩⅨ中新增了“溶出速率的测定”“solutionrate”，地高辛片首次收载。1977年增补附录中将“溶出速率的测定”修订为片剂和胶囊的溶出度测定。1980年，BP收载了14个片剂和4个胶囊品种的溶出度试验。9背景1981年，日本药局方第10版首次收载溶出度试验。1985年，印度药典收载了溶出度试验（篮法，平底溶出杯或半球形）。1991年，欧洲药典附录首次收载溶出度试验。10背景1985年，中国药典收载了溶出度试验。第一法：篮法第二法：流池法第三法：浆法11背景•定义•溶出的目的•检察药物物化性质的改变•检察药物在制剂和生产过程中的变化•检察药物的体内外相关性（IVIVC）•了解不同剂型的药物释放速度12溶出度定义2010年版中国药典：溶出度系指活性药物成分从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查。13溶出方法1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证-分析-自动化6.常见问题和解决方案14溶出方法中、美、英、日四国药典收录情况15溶出装置1•装置-1:也称为蓝子，该装置包含一个带盖的用玻璃或者其它惰性透明的材料制作的容器、一个马达、一个金属驱动轴和一个筒壮的蓝子16溶出装置1(图示)17溶出装置1(图示)1.转篮法优点：应用广泛装置简单、成熟缺点制剂在篮中的位置对测定有影响篮下流体力学死区逸出气体对测定有影响粘性物质易堵塞网孔自动化比较困难18溶出装置2•溶出装置-2：也称作浆叶，与转蓝装置相同，但是包含一个由一个刀片组成的浆叶，轴则用于搅拌单元19溶出装置-2(图示)20溶出装置-2(图示)2.桨法优点广泛应用，适用性强易于自动化缺点流体动力学复杂，制剂在杯中的位置（下沉或漂浮）影响药物溶出桨底易形成“锥形堆积”漂浮制剂不适用对搅拌桨和溶出杯几何尺寸的精度要求较高，搅拌轴方向的微小改变会引起溶出结果的明显偏离21溶出装置-3溶出装置：小杯法——缩小版桨法适用范围小剂量的片剂、胶囊、丸剂仅供UV—VIS测定HPLC测定应采用篮法或桨法22溶出装置-4溶出装置-4：也称作穿流池，该装置包含一个容器和一个传输溶出介质的泵、一个穿流池和一个可以保持溶出介质在37±0.5°C.的恒温水浴。23溶出装置-44.流池法将样品置圆柱形小室，溶出介质在泵的推动下通过样品池使该药物溶出适用范围所有的固体制剂或埋植制剂，特别是缓释制剂介质流速4～32ml/min2425溶出装置-4仪器：进口没有国产使用品种极少26溶出装置-55桨碟法基本装置与桨法一致，增加一个释药装置。适用于透皮制剂27溶出装置-6•溶出装置-6：也称做圆缸，在装置-1的基础上，把蓝子和轴用一个不锈钢圆筒状搅拌单元来取代，并在测试过程中保持37±0.5°C恒温。.28溶出装置-6(图示)29溶出装置-7•溶出装置-7：也称作往复式承受装置，包含一套体积校正过的用玻璃或其它惰性材料制作的溶液容器、一个使圆缸在玻璃容器内做垂直往复运动并指示系统相对于不同排的容器的水平位置的马达和驱动装置、以及一套样品支撑装置。30溶出装置-7(图示)31溶出装置-8溶出装置：也称作往复式圆缸，包含一套圆筒形状、扁平底部的玻璃容器，一套玻璃往复式圆缸、不锈钢配件（316类型或相当型号）、一些用不吸附和反应惰性材料制作并适合安装在往复式圆缸两端的视窗、一个使圆缸在玻璃容器内做往复运动的马达和驱动装置、以及水平附加在不同排的容器上的网复式圆缸。32溶出装置-8(图示)33溶出装置的发展34溶出装置的发展35溶出装置的发展36溶出度仪的校准1.校准时机新溶出度仪投入使用前搬动或重大维修后已到校准周期（每年1～2次）2.校准标准无国标药典标准国际协调标准3.校准方法物理参数测量测量器具37溶出度仪的校准38溶出度仪的校准39溶出分析1.导言2.溶出装置类型3.转蓝法与浆叶法的合格评价(装置-1与装置-2)4.溶出方法的建立5.溶出方法的验证•分析•自动化6.常见问题和解决方案40装置的合格评价1/2合格评价的背景知识安装的合格性评价操作的合格性评价性能的合格性评价41合格评价的背景确保溶出装置在使用中保持高度的一致性能和准确性能美国FDA-cGMP规定要求按照已经建立的书面程序对实验室仪器进行定期校正合格性评价系列内容安装的合格性评价操作的合格性评价性能的合格性评价42安装的合格性评价校正被校正装置中的特殊部位SOPs支持系统计算机控制系统周边条件设备资讯43操作的合格性评价系统的适用性被校正装置中的特殊部件自动-手动程序44性能的合格性评价转速晃动轴中调节温度浆叶高度振动拆解片剂非拆解片剂尽管没有对“定期”或”合适的区间”有精确定义，但是在药厂中普遍每6个月对仪器进行一次校正。45转速实际转速应该不超过设定转速的±4%。这可以用一个机械或光学测速表来检验。46晃动说明书要求每一个轴的中线不能超出溶出烧杯中的圆筒中线1毫米。晃动产生的位移如果不超过2毫米就满足溶出装置的说明要求。47轴中轴中-转动的轴中线不应该超离溶出装置轴中线的±2毫米这可以用一般的测中仪检验。48温度每一个容器都需要保持37°C±0.5°C的恒温。这可以用校正过的NIST温度计来检测。49浆叶/篮体高度浆叶或篮体高度应该以可同时容纳所有转轴的高度为准。注意要保持测表在一个垂直位置上。50振动采用稳定的实验台或桌子来减少振动。减少震动使用风扇、泵等振动部件的机械设备不应该放置在附近。51校正用药片分解片剂强的松片剂10毫克新版USP批号非分解片剂水杨酸片剂300毫克新版USP批号52校正过程的误差来源介质的不平衡（例如除气泡问题）使用即时平衡后的介质机械和振动问题搬离振动原如风善、泵等轴偏斜自动化经常进行相应的手动对比检验53校正过程的误差来源片剂把校正同用药片储藏在原装容器并放置在干燥的环境参比标准使用最近批号的USP参比标准并适当干燥过滤不要使用离心立即过滤块状物浆叶和篮检查转轴和蒸发盖54美国药典装置-155美国药典装置-256溶出方法的建立•涉及一个”2步骤”过程•样品制备•样品分析•样品既或可直接分析,或在分析前进行进一步的处理•新化学实体药物(NCEs)通常制剂成片剂或胶囊•线性拓延将用于评价更特殊的药物传输系统•标准胶囊和片剂使用常见的美国药典装置-1(浆叶装置)或装置-2(转篮装置)57样品制备总论-1•把500-1000毫升的溶出介质引入容器之中•保持温度37±0.5ºC•检测整个装置（转篮或者浆叶）与转轴的协调•把装置调节到特定转速•按照法定程序，检测整个装置与转轴的接合•覆盖容器避免溶出介质蒸发58样品制备总论-2•使用转篮法时，样品需置放于干燥的篮中，并使篮与偶合盘协调，然后调低到特定位置并立即开始转动•使用浆叶法时，样品可以浸入容器底部，并按照特定转速立即开动•如果需要使用浸泡器，样品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部•小心收集样品，过滤然后分析滤出液•计算在特定时间内溶解的样品数量并按照百分比进行标定59浆叶法与转篮法的药典要求-1特点美国药典欧洲药典日本药典溶解容器额定容积=1,2,和4升额定容积=1升额定容积=1升转轴位置不得偏离垂直中线2毫米不得偏离垂直中线2毫米不得偏离垂直中线2毫米轴转动允许偏差4%4%4%装置的底部到容器底部间距252mm252mm252mm60浆叶法与转篮法的药典要求-2特征美国药典欧洲药典日本药典装置的适用度检测溶解校正仪分解与非分解类型无说明无说明溶出装置的温度370.5C370.5C370.5C61浆叶法与转篮法的药典要求-3特征美国药典欧洲药典日本药典溶出介质的添加剂纯化过的活性为每1000毫升750,000单位的胃蛋白酶或纯化过的活性为每1000毫升10个美国药典单位的胰液素。不得使用易挥发性介质。无说明重量/体积比不超过1%的聚山梨醇酯80。62浆叶法与转篮法的药典要求-4特征美国药典欧洲药典日本药典样品抽出介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。介质表面到转篮或浆叶刀片顶部一半位置，距容器壁不得少于1厘米。允许使用的剂量单位浸泡器丝螺旋或其它有效的浸泡器合适的浸泡器，例如丝螺旋或玻璃螺旋规定的浸泡器263浆叶法与转篮法的药典要求-5特征美国药典数据解释(IR制剂)6+6+12S-16每单位不低于Q+5%S-26S-1加S-2共12个单位平均等于或大于Q，任何一个单元不低于Q-15%S-312S-1、S-2加S-3共24个单位平均等于或大于Q，任何两个单位不得低于Q-15%,任何一个单位不得低于Q-25%64浆叶法与转篮法的药典要求-6特征美国药典数据解释(ER剂型)6+6+12L16任何单个数值不得落在规定范围之外，也不得低于规定的数量L26L1+L2共12个单位的平均值落在规定范围，并且不低于规定数量，即：任何单个数值不得超出10%lc，或低于规定数量的10%lc。L312L1+L2+L3共24个单位的平均值落在各自规定的范围，并且不大于规定的数量。任意2个单位不得超出固定规定范围的10%lc，且任何单位不得超出规定范围的20%lc或规定数量的2%lc。65浆叶法与转篮法的药典要求-7特征美国药典日本药典数据解释6所有6个单位不得小于接受标准的乘积Q6+6所有前6个样品或12个中的10个满足特定要求66浆叶法与转篮法的药典要求-8注意事项:•美国药典允许1、2、4升的额定容积，欧洲药典和日本药典不允许•美国药典要求使用拆解和非拆解药片来校正装置，欧洲和日本药典则不必•各药典允许的添加剂不一样•各药典要求的浸泡器不一样•按照法定程序测试整个装置相对于转轴的协调•数据解释：美国药典S1,S2,S3相对于欧洲/日本药典67浆叶法与转篮法的药典要求-9注意事项:某些特征用于溶出装置的普通性能的系统检查。68根据制剂参数选择装置/介质-1制剂的自然属性决定溶出装置的类型药品的表态：片剂还是胶囊?需要浸泡器吧？在溶出介质中DS有多稳定？是IR剂型还是ER剂型？是透皮吸收贴片吗？69根据制剂参数选择装置/介质-2美国药典1、2通常适用于