制药用水

制药用水的制备与质量保证的控制国家药典委员会杜平华2010年5月-北京前言药品生产用水的质量直接影响药品的质量。因此，制药用水的质量控制，特别是其微生物学指标的控制是极其重要的。合理的操作规程、水系统的日常监测策略以进一步降低系统的风险指数。制药用水的分类、定义及用途定义制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用于生产过程及药物制剂的制备。分类2010版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。制药用水的用途制药用水的选择应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。制药用水的用途饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水用途新版GMP对制药企业水系统的验证与监控条款规定第一百零四条药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水。各类药品生产选用的制药用水应符合《中国药典的相关要求》。第一百零五条饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、注射用水应符合中国药典的质量标准。第一百零六条水处理设备及其输送系统的设计，安装和维护应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计性能。第一百零七条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装避免死角、盲管。新版GMP对制药企业水系统的验证与监控第一百零八条应对制药用水及原水水质进行定期检测，并有相应的记录。第一百零九条纯化水、注射用水的制备，储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百一十条应按照书面规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其它必要的辅助管道（如清洁、消毒用的管道，生产用临时连接管道），并有相关的记录，书面规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度，纠偏限度和采取的措施。GMP对制药用水制备装置的要求⒈结构设计应简单、可靠、拆装简便。⒉为便于拆装、更换、清洗零件,执行机构的设计尽量采用标准化、通用化、系统化零部件。⒊设备内外壁表面,要求光滑平整、无死角,易清洗、灭菌。零件表面应做镀铬等表面处理,以耐腐蚀,防止生锈,设备外表面避免用油漆,以防剥落。⒋制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的的材料,制备纯化水的设备应定期清洗,并对清洗效果进行验证。GMP对制药用水制备装置的要求⒌注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢(例如316L不锈钢)或其他经验证不对水质产生污染的材料。制备注射用水的设备应定期清洗,并对清洗效果进行验证。⒍纯化水储备周期不易大于24h,起储罐易采用不锈钢材料或经验证无毒耐腐蚀,不渗出污染粒子的其他材料制作。保护其通气口应按装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。储罐内壁应光滑,接管和焊缝不应有死角和沙眼。应采用不会形成滞水污染的显示液面、温度压力等参数的传感器。对储罐定期清洗、消毒灭菌,并对清洗、灭菌效果进行验证。GMP对制药用水输送的要求⒈纯化水和制药用水宜采用易拆卸、易清洗消毒的不锈钢泵输送。在需用压缩空气或氮气压送的纯化水和制药用水的场合,压缩空气和氮气需净化处理。⒉纯化水宜采用循环管路输送。管路设计应简洁,应避免盲管和死角。管路应采用不锈钢管或经验证无毒、无腐蚀、不渗出污染粒子的其他管材。阀门宜采用无死角的卫生级阀门,输送纯化水应表明流向。⒊输送纯化水和注射用水的管道和输送泵应定期清洗、消毒灭菌,并对清洗、灭菌效果进行验证,验证合格后方可使用。GMP对制药用水设备清洗的要求设备清洗的规程应遵循以下原则⒈有明确的清洗方法和清洗周期。⒉明确关键设备的清洗验证方法。⒊清洗过程和清洗后检查的数据记录应存档保存。⒋无菌设备的清洗,尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌,并表明灭菌日期,必要时进行无菌验证。经灭菌的设备在3天内使用。⒌某些可移动的设备可移到清洁区进行清洗、消毒和灭菌。⒍同一设备连续加工同一无菌产品时,每批之间要清洗灭菌,同一设备加工同一非灭菌产品时,至少每周或每生产三批后进行全面的清洗。我国GMP对制药企业制水系统微生物污染的要求《药品生产质量管理规范》对生产企业工艺用水系统的要求,如制药企业水系统的要求可以看到，新版GMP强调了水系统的“制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，这就对整个系统设备和管道的材料构成、管道回路的布局和设备性能提出了特别的要求。并加强了微生物限度的检测。工艺用水系统的验证我国1998版《药品生产质量管理规范》（GMP）的第十四章第八十五条将“验证”定义为“证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的一系列活动”。验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，它是实施GMP的基础。工艺用水系统同样也存在验证工作。工艺用水验证的基本思路⑴证明水系统工艺用水的质量与预期设计的一致。⑵验证必须用文件证明，当根据设计的操作方法和规程，管理工艺用水系统时，系统能稳定地生产出一定数量和质量的水。⑶虽然验证通常需要进行适当的挑战性实验。一般都是按照FDA的观点进行验证，采用以下两类方法验证系统的可靠性：⑴定期检测微生物学指标。⑵在特定的监控部位安装监控装置，对水系统的有关部位取样检测，以确保整个系统始终达标运行。FDA在1993年的《高纯水检查指南》中的论述，工艺用水系统的验证一般可分为以下3个阶段。⑴初始验证阶段当确认所有设备和管路均已正确安装并能按要求运行，则可以进入水系统的初始验证阶段。⑵运行阶段也称同步验证阶段。应能证明，按SOP运行，系统始终能稳定地产出符合质量标准的水。⑶长期考察阶段通过系统验证的第三阶段证明，按SOP运行，系统能在相当长的时间内始终产生符合质量要求的水。制药工艺用水的污染水是一种良好的溶剂，能溶解各种固态、液态和气态的物质;⑴含有各种盐类和化合物，溶有CO2。⑵胶体和大量的非溶解性物质如腐殖质胶体、黏土、沙石、微生物、浮游生物等。⑶排放的废水、废气和废渣等有害物质。制药用水系统的污染大体上可分为外源性污染和内源性污染两种。外源性污染主要指原水及系统外部原因所致的污染。内源性污染指制药用水系统运行过程中所致的污染。原水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的原水至少要达到饮用水的质量标准。水系统的外源性污染水系统的外源性污染⑵贮罐的排气口无保护措施或使用了劣质气体过滤器、用于混和混床中阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌。⑶水从污染了的出口倒流。⑷地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂来的外源性污染等。水系统的内源性污染内源性污染的影响因素⑴制水系统的设计⑵选材⑶运行⑷维护⑸贮存⑹使用水系统的内源性污染水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源。原水中的微生物被吸附于活性炭、去离子树脂、过滤膜或其它设备的表面上，可形成生物膜。细菌内毒素热原药学上通常是指那些能致热的微生物代谢产物。革兰阴性杆菌的代谢产物，致热能力强是造成热原反应的最主要因素。内毒素除了引起高烧外，还有凝血、致代谢紊乱、血小板积聚、骨髓坏死等毒副作用，这是各国重视控制细菌内毒素污染的重要原因。制药用水的质量标准1、纯化水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010酸碱度酸碱度氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.3ppm)氨(0.3ppm)电导率电导率电导率易氧化物TOC或易氧化物TOCTOC或易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)铝盐(10ppb)微生物总数不得过100个/1ml微生物总数不得过100个/1ml微生物总数不得过100个/1ml制药用水的质量标准2、注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0pH5.0-7.0(加KCL)氨(0.2ppm)氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物与重金属均同纯化水、电导率硝酸盐(2ppm)铝盐(10ppb)、电导率硝酸盐，亚硝酸盐，总有机碳、电导率、不挥发物与重金属均同纯化水。细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)微生物总数不得过10个/1ml微生物总数不得过10个/1ml微生物总数不得过10个/1ml制药用水的质量标准3、灭菌注射用水ChP2005BP2008/EP6.2USP2009ChP2010pH5.0-7.0酸碱度pH5.0-7.0(加KCL)pH5.0-7.0(加KCL)氯化物氯化物氯化物氯化物硫酸盐硫酸盐硫酸盐硫酸盐钙盐钙盐和镁盐钙盐钙盐硝酸盐(60ppb)硝酸盐(2ppm)硝酸盐(60ppb)亚硝酸盐(20ppb)亚硝酸盐(20ppb)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)氨(0.2ppm)二氧化碳二氧化碳二氧化碳易氧化物易氧化物易氧化物易氧化物不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)不挥发物(1mg/100ml)重金属(0.3ppm)重金属(0.1ppm)重金属(0.1ppm)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)细菌内毒素(0.25Eu/ml)电导率电导率无菌，可见异物，不溶性微粒无菌，可见异物无菌，可见异物无菌，可见异物，不溶性微粒制药用水的质量标准新版中国药典关于制药用水的质量标准，除适当减少了某些化学检查项外，主要是增加了两项检查：⑴电导率检查：用于控制各种阴阳离子的污染程度。⑵总有机碳检查：控制有机污染（有机小分子，微生物）上述两项的在线检测可对制水系统进行实时流程监控。我国制药用水质量标准概况1980年电子工业的高纯水试行标准。1994年电子机械工业部制定了高纯水JB/T7621-1994行业标准。制药行业参照电子机械工业部行业标准的个别项目。2000版《中国药典》收载了纯化水和注射用水的标准并规定了使用范围。2005版《中国药典》在纯化水和注射用水项下增加了微生物限度标准和检验方法。以上发展可可以看出我国对制药用水的质量规定在不断加强,GMP对制药企业制水系统的要求也逐渐加强。2010版《中国药典》我国现行制药用水微生物质量标准及检验方法饮用水GB5749-2006替代了GB5749-1985标准,微生物检查指标由2项增至6项;增加了大肠埃希菌、耐热大肠菌群、贾第鞭毛虫和隐孢子虫检查,修订了大肠菌群的检验方法。我国现行制药用水微生物质量标准及检验方法纯化水标准微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。检验方法取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查。注射用水标准细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。检验方法取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后,依法检查。灭菌注射用水标准无菌应符合规定。检验方法照2010版《中国药典》附录无菌检查法检查。大肠菌群检验方法国际上对大肠菌群检验有3中不同体系⒈直接检查大肠埃希菌,一步到位。⒉检查大肠菌群。⒊只要是发酵型细菌便可认为是大肠菌群。采用了葡萄糖发酵试验,包括了肠杆菌科所有细菌。1964年我国食品卫生是直接检查大肠埃希菌,一步到位,为了与国际接轨。1974年开始采用国际上通用的检查大肠菌群。大肠菌群检验方法我国GB／T5750.12-2006收载的检验方法有三种;多管发酵法、滤膜法(薄膜过滤法)及酶底物法,检验步骤如下;一、多管发酵法二、滤膜法(薄膜过滤法)三、酶底物法在选择性培养基上能产生β-半乳糖苷酶(β-Dgalactosidse)的细菌群组分解色原底物释放出色原体,使培养基ONPG-MUG(MMO-MUG)的颜色改变来检测大肠菌群。耐热大肠菌群检验方法是一群不仅能在37℃生长,在44.5℃仍能生长的大肠菌群称为耐热大肠菌群,多是直接来自近期人和动物粪便中的大肠菌群亦称为粪大肠菌群。检验方法采用多管发酵法和滤膜法(薄膜过滤法)检验方