制药用水系统的典型风险与评估-张功臣

制药用水系统的典型风险与评估制药用水系统的典型风险与评估PhilipZhang张功臣制药行业专家药监局&ISPE讲师+8613661406752质量与风险QualityandRisk质量源于设计，风险源于认知。2质量源于设计，风险源于认知。----Philipzhang张功臣运营卓越生物医药产业生物医药产业中国制造2025中国制造2025•制药用水是生物制药生产工艺中最为重要的原料与清洗用水。3节能减排措施节能减排措施生物医药产业生物医药产业运营卓越OperationExcellence制药用水系统设计核心DesignConcept质量源于设计质量源于设计防止微生物繁殖防止微生物繁殖防止颗粒物污染防止颗粒物污染4制药用水系统的核心理念工艺流程图ProcessFlowDiagram生物类药物BiopharmaceuticalProducts5目录Index死角的定义、风险与认知1流速的设计、风险与认知2锻件与铸件的风险与认知36换热器加工工艺的风险与认知4锻件与铸件的风险与认知3维护/保养的意义与认知5死角死角检查是系统进行安装确认（IQ）时的一项重要内容。在制药用水系统中，任何死角的存在均可能导致整个系统的污染。死角过大所带来的风险主要如下：（1）为微生物繁殖提供了“温床”并导致“生物膜”的形成，引起微生物指标、TOC指标或内毒素指标超标，导致水质指标不符合药典要求；（2）系统消毒或灭菌不彻底导致的二次微生物污染；（3）系统清洗不彻底导致的二次颗粒物污染或产品交叉污染。因此，中国2010版GMP要求“管道的7导致的二次颗粒物污染或产品交叉污染。因此，中国2010版GMP要求“管道的设计和安装应避免死角、盲管”。死角衡量一个洁净管道系统工程公司的技术水平高度，可以从其理解“死角”的认知开始。8死角•什么是死角？•超过3D一定就是死角吗？•为什么DN25隔膜阀与U型弯不能用卡接？•TOC取样阀采用DN15设计，为什么不存在死角？•为什么大家都用3D来进行死角衡量？9死角《ASMEBPE》规定：“死角”是指当管路或容器使用时，能导致产品污染的区域Deadleg:anareaofentrapmentinavesselorpipingrunthatcouldleadtocontaminationoftheproduct.死角量化定义来自于《ASMEBPE》规范，该定义明确规定：L是指“流动侧主管网内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。10内壁到支路盲板（或用点阀门中心）的距离”，D是指“非流动侧支路管道的内径”。死角的消毒验证（L3D）11死角的清洁验证（L3D）12死角的控制手段13短焊隔膜阀NA接口流通式传感器使用点取样的死角控制14目录Index死角的定义、风险与认知1流速的设计、风险与认知2锻件与铸件的风险与认知315换热器加工工艺的风险与认知4锻件与铸件的风险与认知3维护/保养的意义与认知5流速的作用16流速的设计17流速制药用水系统设计流速是指泵出口主管网处的实际流速。为保证系统管网的运行安全，工程上建议最大设计流速不超过3.5m/s，以2~3.5m/s为宜。设计流速可通过泵体流量与主管网管径之间的比例关系换算获得。回水流速为回水流量传感器监控的流速，通常参考ISPE规范（不低于3ft/s）进行考虑，采用不低于1m/s进行调试确认，例如，可设定在1.1-1.2m/s。出于工程上的考虑，如果可能，不论任何情况，都建议回水流速处于1m/s之上。18出于工程上的考虑，如果可能，不论任何情况，都建议回水流速处于1m/s之上。当系统处于如下三个工况时，回水流速可以低于1m/s，但必须保证处于湍流状态（可按大于0.5-0.6m/s进行设定）：1.短时间最大峰值用量时；（具体多短合适，以验证阶段水质变化情况为准）2.连续巴氏消毒状态（例如高温WFI分配系统）3.连续臭氧消毒状态（例如常温PW/HPW/WFI分配系统）流速对照表（1m/s）当系统存在回水端变径时，回水端1m/s需采用泵出口端管径进行折算。19目录Index死角的定义、风险与认知1流速的设计、风险与认知2锻件与铸件的风险与认知320换热器加工工艺的风险与认知4锻件与铸件的风险与认知3维护/保养的意义与认知5质量与风险QualityandRisk中国制药工程的误区：ASMEBPE/ISPE等规范对于红锈/钝化的研究与数据是基于锻造组件的系统，不是基于铸造组件。21例如Cr/Fe1.0，钝化层1.5nm，红锈开始产生的平均时间6个月等等。锻造与铸造22铸造工艺锻造工艺•通过锻造能消除金属在冶炼过程中产生的铸态疏松等缺陷，优化微观组织结构；同时，由于保存了完整的金属流线，316L材料锻件的机械性能与抗腐蚀性能（红锈）远优于316L材料的铸件。•铸件的市场价格远远低于锻件。但铸件带来的抛光度、红锈及钝化层隐患无法满足生物工艺系统的无菌控制保证。前提条件80度循环WFI，2个月开始出严重的一类红锈，类似面粉一样，很容易搽拭掉。23铸造隔膜阀铸造离心泵风险源于认知1、使用铸件材料（隔膜阀、离心泵叶轮等）加工而成的不锈钢系统，如同一个婴儿先天基因缺陷一样，从第一天开始，主动它不会有太好的质量，典型风险是快速滋生红锈、产品质量存在较为严重的颗粒物污染风险，继而引发无法控制查明原因的微生物污染风险。2、而这个现象，因为市场价格战等因素，甚至是在微生物污染风险控制需要极为严格的生物工艺系统及注射用水系统找那个，也已经成为普遍现象，同时，市场还在推波助澜。24。3、质量源于设计，风险源于认知。外资企业及欧美企业在生物工艺系统与注射用水系统的选材上，全部都是锻件，它不仅仅是因为价格因素，更多的是从潜意识里面根本不会考虑铸件这个单词。因为，在他们眼里，生物工艺系统不可能存在铸件。4、只有“纯化水系统”等不接触无菌产品的预冲洗用水才会考虑使用铸造材质，实际上，美国药企无菌制品车间的WFI是必须的，PW是可以不需要的（用非药典水代替）。目录Index死角的定义、风险与认知1流速的设计、风险与认知2锻件与铸件的风险与认知325换热器加工工艺的风险与认知4锻件与铸件的风险与认知3维护/保养的意义与认知5为什么推荐DTS换热器采用双胀接工艺•双端板管式设计（DTS，DoubleTubeSheet）能有效避免制药用水污染，是《FDA高纯水检查指南》的要求；VI.HEATEXCHANGERSAnFDAInspectorsTechnicalGuidewiththesubjectofHeatExchangersto26AnFDAInspectorsTechnicalGuidewiththesubjectofHeatExchangerstoAvoidContaminationdiscussesthedesignandpotentialproblemsassociatedwithheatexchangers.Theguidepointsoutthattherearetwomethodsforpreventingcontaminationbyleakage.Oneistoprovidegaugestoconstantlymonitorpressuredifferentialstoensurethatthehigherpressureisalwaysonthecleanfluidside.Theotheristoutilizethedouble-tubesheettypeofheatexchanger.为什么推荐DTS换热器采用双胀接工艺1.DTS加工工艺分为“胀接-胀接/胀接-焊接”两种；2.双胀接技术属于物理加工方法，应用于工作压力不超过10bar的洁净设备或系统中非常安全；3.因避免了焊接工艺，双胀接法能有效避免换热器焊接所带来的化学晶变腐蚀，从而换热器发生泄露的风险极低，极大的延长了多效蒸馏水机的使用寿命；4.双胀接能有效降低换热器发生快速红锈滋生的风险；27DTS设计双胀接工艺•目前，国产品牌的换热器加工水平已经不亚于欧美，DTS换热器的核心是“管与板之间的加工成型工艺”与“换热管管道质量”；•双管板式换热器采购质量把控点推荐：管板加工工艺（胀接-胀接/胀接-焊接）、换热管质量与品牌、价格、换热器本身品牌；28胀接工艺目录Index死角的定义、风险与认知1流速的设计、风险与认知2锻件与铸件的风险与认知329换热器加工工艺的风险与认知4锻件与铸件的风险与认知3除锈/再钝化的风险与认知5目录Index钝化的风险与误区30科学钝化的前提焊接质量需符合3级及以下；材质需符合锻造工艺31焊接质量锻造工艺钝化效果的检测详细钝化检测方法参见《制药用水系统（第二版）》中表11.10钝化的检测方法矩阵表。试件材质测试方法铬铁比钝化膜层深316L1.0≥1532316L不锈钢俄歇电子能谱分析1.0及以上≥15埃米316L不锈钢辉光光谱分析1.0及以上≥15埃米316L不锈钢光电子能谱分析1.3及以上≥15埃米除锈/钝化试剂的比较钝化试剂钝化特征柠檬酸中强酸多用于新系统的初次钝化（前提条件：焊接质量优秀）单纯柠檬酸试剂对除锈/再钝化无效强酸3317%硝酸强酸多用于新系统的初次钝化（前提条件：焊接质量良好）对I型/II型红锈的去除有效果，但会严重破坏表面光洁度专用混合试剂（CIP200等）中强酸（磷酸/柠檬酸/表面活性剂/分散剂等）多用于系统初次钝化、除锈/再钝化（焊接质量良好或优秀）对I型/II型/III型红锈的去除与再钝化效果佳，保护表面光洁度目录Index红锈的风险与误区34不锈钢的组成Cr铬Ni镍C碳（Max）Fe铁Mn锰30418~208~10.50.0865~71---304L18~208~120.0365~71---35304L18~208~120.0365~71---31616~1810~140.0862~692~3316L16~1810~140.0362~692~3红锈Rouge红锈，它客观存在，它并不可怕，它是不锈钢系统的衍生物36维护保养-除锈Maintenance-Derouging红锈发生的机理2Fe+2H2O+O2=2Fe(OH)2↓（白色，极不稳定）•红锈是一种由不同铁氧化物构成的混合物，具体成分比重的不同将决定红锈颜色的不同。37Fe(OH)2=FeO↓（黑色，极不稳定）+H2O2Fe(OH)2+O2+H2O=2Fe(OH)3↓（红棕色，不稳定）2Fe(OH)3=Fe2O3↓（红棕色，较稳定）+3H2O6FeO+O2=2Fe3O4↓（黑色，最稳定）维护保养-除锈Maintenance-Derouging红锈发生的机理38维护保养-除锈Maintenance-Derouging类别颜色性状主要成分危害程度I型红锈黄色到桔红色颗粒状极易清洗FeO/Fe(OH)2正常工程现象危害较低红锈的分类39II型红锈橙色到红色局部活性腐蚀较难清洗Fe2O3影响系统抛光度危害较大，建议清洗III型红锈黑色稳定的腐蚀膜Fe3O4磁性红锈危害极大，极难清洗维护保养-除锈Maintenance-Derouging40I型红锈II型红锈III型红锈高温系统容易出现红锈41高温系统红锈的发展进程42前提条件80度循环WFI，6个月开始出红锈的理论前提条件：1、不锈钢组件为锻件，不存在铸件，例如，不存在铸造隔膜阀、铸造离心泵叶轮……！2、良好的酸洗钝化效果（钝化膜厚度超过1.5nm，铬铁比大于1.5）!43否则，系统极易快速发生一类红锈（用百洁布可以擦拭掉）。“锻造+电抛”的优势44机抛工艺（锻造）电抛工艺（锻造）•电解抛光将表面游离的铁离子去除，有助于增加表面的Cr/Fe比、增强钝化保护层、降低系统发生红锈的风险；•电解抛光比机械抛光的表面更加光滑、平整；•ASMEBPE标准要求抛光度不低于0.6um，WFI与生物工艺系统推荐电解抛光，系统钝化层厚度不低于15Å（1.5nm）；除锈/钝化试剂的比较试剂类型除锈特征除锈效果图柠檬酸中强酸多用于新系统的初次钝化对II