制药用水经典版

北京丗桥生物制药有限公司制药工艺用水主讲人：李毅（API组）1制药工艺用水的概述2药典/GMP与制药用水系统34制药用水系统的设计目录Index制药用水系统的组成5制药用水系统常见问题制药工艺用水概述一、制药工艺用水概述我国药典制药用水的分类纯化水注射用水灭菌注射用水饮用水制药工艺用水的定义工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：–饮用水：符合国家新版《生活饮用水卫生标准》。–纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。–注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。–无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。制药工艺用水的用途工艺用水实验室药品生产清洁分析研究/中试非GMP要求GMP要求无菌生产非无菌生产注射用水绿化水饮用水终洗初洗中药二、药典/GMP与制药用水系统2010版GMP对制药用水的要求•2010版GMP《第六节制药用水》•第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。•第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。•第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。•第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。•第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。•中国GMP2010版《附录一无菌药品》•第五十条必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。中国药典2010年版中制药用水的增修订情况纯化水修订：重金属限度0.00003%0.00001%增订：电导率氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳总有机碳测定易氧化物关于铝盐中国药典2010年版中制药用水的增修订情况注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳总有机碳测定易氧化物中国药典2010年版中制药用水的增修订情况灭菌注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率中国药典2010年版中制药用水的增修订情况纯化水注射用水灭菌注射用水性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度性状、pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素、其他制药用水电导率测定法•1、各国药典制药用水电导率测定收载情况•BP2009版/EP6.0USP32版纯化水通过温度-电导率限度表判定结果如：25℃时限度为5.1µS/cm分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，注射用水分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，灭菌注射用水标示装量≤10ml，不得过25μs/cm（25℃）；标示装量为10ml以上，不得过5μs/cm---------------制药用水电导率测定法•2、我国制药用水电导率测定现状制药企业需定时监测纯化水的电导率之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法按照GMP的要求，药典滞后2010年版正式将其列入制药用水电导率测定法3、制药用水电导率测定法介绍电导率电解质总量纯水的导电能力尽管很弱，但可测定水的电导率与水的纯度有关当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加水中含有其他杂质离子，会使电导率增加另外电导率与pH值、水温度等有关制药用水电导率测定法4、制药用水电导率可替代的检验项目•电导率规定最小分辨率为0.1μS/cm•从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电导率仪的检测灵敏度•如BP中生产使用的水尽管控制电导率，但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质制药用水电导率测定法•4、制药用水电导率可替代的检验项目•BP铝盐限度为ppb级，是电导率无法控制得了的，所以单独控制•USP重金属、pH均不要求测定•中国药典2010年版纯化水和注射用水电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳，灭菌注射用水参照BP的情况不替代其他项制药用水电导率测定法5、纯化水电导率测定方法温度（℃）电导率（μS/cm）02.4103.6204.3255.1305.4406.5507.1608.1709.1759.7809.7909.710010.2T-T0T1-T0T224.6T1κ0κ1制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法在线或离线温度和电导率限度表温度（℃）电导率（μS/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.4702.5找到不大于测定温度的最接近温度值的电导率值步骤1符合规定进行步骤222制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法步骤2至少100ml在25℃，剧烈搅拌每5min电导率值的变化小于0.1μS/cm记录电导率值符合规定进行步骤3制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法步骤3在步骤2测定后5分钟内进行步骤2测定的同一份水中每100ml水样中加入0.3ml饱和氯化钾溶液在25℃测定pH值pH电导率（μS/cm）5.04.75.14.15.23.65.33.35.43.05.52.85.62.65.72.55.82.45.92.46.02.46.83.16.93.87.04.6pH和电导率限度表符合规定不符合规定三、制药用水系统的组成纯化水机PWGeneration蒸馏水机和纯蒸汽发生器MWS/PSG储存与分配系统StorageandDistributionSystem水质与水的净化技术水质水因水源不同，含有不同种类、成份、含量的溶解和不溶解的各类杂质，且水中的杂质成份及含量随时间、地点、气候而变化。水是一切有机化合物和生命物质的源泉，是人类赖以生存的宝贵资源。水也是药品生产不可缺少的重要原辅材料。制药工业中所用的水，特别是用来制造药物产品的水（纯化水和注射用水）的质量，直接影响药物产品的质量。因此它必须同药品生产的其它原辅材料一样，达到药典规定的质量指标。水质与水的净化技术水中的杂质包括：1）电解质（详见后页）2）溶解气体水中的溶解气体包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等，通常用气相/液相色谱测定其含量。3）有机物如有机酸，有机金属化合物，在水中常以阴性或中性状态存在，分子量大；通常用总有机碳（TOC）和化学耗氧量度（COD）来反映这类物质在水中的相对含量。4）悬浮颗粒物如泥沙，尘埃，微生物，胶化颗粒，有机物，用颗粒计数器来反映此类杂质在水中的含量。5）微生物包括细菌，浮游生物，藻类，病毒，热原——电解质•各类可溶性的无机物，有机物，在水中以离子状态存在；•因其具有导电性，可通过测量水的电导率的方法反映此类电解质在水中的相对含量；•不含任何杂质的理想的纯水，其在25oC下的电阻率为18.2M.cm(北欧.厘米）,即0.055s/cm；•水的电导率随温度而变化，温度愈高，电导愈高。水的净化技术（一）•纯化水的制备以原水（饮用水）为原料，经逐级提纯水质，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典纯化水的要求；纯化水制备系统+贮存分配系统前处理、脱盐、后处理贮罐，分配，灭菌+水的净化技术（二）注射用水的制备以纯化水为原料经蒸馏等方法获得，经适当的贮存和分配使用水点出水，符合药典注射用水的要求；注射用水纯化水蒸馏+注射用水的贮存、分配灭菌系统水的净化技术——前处理技术•目的：–去除原水中的悬浮物、胶体、微生物–去除原水中过高的浊度和硬度•物理方法：澄清、砂滤、活性炭吸附、微滤等•化学方法：加药杀菌，混凝，络合，离子交换（软化）等•电化学方法：电凝聚水的净化技术——脱盐技术•视含盐量用电渗析、离子交换、反渗透技术除盐，或三者的不同组合。反渗透除脱盐外，还能去除大部分微生物、胶体。预处理PRE-TREATMENTDIAGRAMSuspendedSolidsRemoval悬浮固体去除SuspendedSolidsRemoval除氯SuspendedSolidsRemoval阻垢处理SuspendedSolidsRemoval微生物控制•Dual/MultiMediaFilter介质过滤•CartridgeFilter过滤器ActivatedCarbon活性炭ChemicalInjection加入化学剂WaterSoftener软化水ChemicalInjection加入化学剂Ultraviolet紫外灯Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加热水的净化技术——后处理技术•EDI,紫外杀菌，臭氧杀菌，微孔过虑灭菌方法通常有下列灭菌方法1）热力消毒------巴氏消毒，800C保温循环2）热力灭菌------1210C以上，30分钟以上，多用于贮存分配系统3）化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段4）臭氧消毒5）紫外线消毒热力灭菌时，要求系统的各个角落均要达到蒸汽的设定温度并保持一定时间，若疏水器造用不当，冷凝水不能排出，管网中出现多处冷点，该处不能有效灭菌，系统运转后，可能污染整个系统或使灭菌周期缩短。•产品所需的工艺用水要求的选择•源水水质•水处理系统的各项技术选择•预处理要求•终处理要求•贮存与分配要求•清洁/灭菌要求•设计参数/设备•技术规格要求和设计建造验收/试车/验证运行和维护设计验证操作管理制药工艺用水系统的设计、验证和运行管理流程工艺用水（纯化水、注射用水）的验证1.验证概述验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。•药品生产过程的验证内容必须包括：–空气净化系统–工艺用水系统–生产工艺及其变更–设备清洗–主要原辅料变更•无菌药品生产过程的验证内容还应增加：–灭菌设备–药液滤过及灌封（分装）系统纯化水、注射用水系统的验证目的制药生产中其它原、辅、包材料是按批检验的，而作为原料纯化水或注射用水是连续流出的，随时使用的，实践中又无法连续检测，故对其验证的目的是保证在各种水质及操作条件下水系统具有高度的可靠性和一致性。纯化水、注射用水系统的验证范围•应针对整个系统的所有设备，管边，仪表控制。按各个分系统逐个验证。•分系统1多介质过滤器2.活性炭过滤器3.电渗析/离子交换器/反渗透/EDI4.输送泵及循环泵5.紫外灯6.终端过滤器7.贮罐8.管线及各类仪表纯化水、注射用水系统的工艺验证阶段第1个阶段：每一个制水阶段后，如源水，软化水，反渗透，混床后，过滤后，灭菌后，贮罐后，输送泵后；每一个用水点；每天取样连续2-4周，化学与微生物全检。目的：确定操作参数范围，确定SOP第2个阶段：检测点，取样频率，化验，项目同第一阶段，连续2-4周目的：确定的操作范围下的可靠性、一致性。第3个阶段：取样点，频率，检查内容视情况自定。考察在全年四季源水水质波动及全年操作条件下系统具有可靠性和一致性。三个阶段共计一年时间。四、制药用水系统设计纯水/注射用水制备的设计要求一般原则–以水源水质特性及用水要求为依据•应考虑源水一年甚至数年的水质数据–选用适当的，经济的技术手段，采用适当处理技术预处理设计要求（一）•预处理设备可据水质情况配备–水源中悬浮物含量较高需设置砂滤（多介质）–水源中硬度高，需增加软化工序–水源中有机物含量较高，需增加凝聚，活性炭吸附–水源中氯离子较高，为防