制药纯化水与新版GMP

制药纯化水与新版GMP叶勋[e-mail]13812290214目录1药典、GMP对制药用水的要求2纯化水制水系统3纯化水供水循环管路系统1药典、GMP对制药用水的要求2纯化水制水系统3纯化水供水循环管路系统制药纯化水水质控制指标纯化水是制药生产及其重要的原料。在制药工业中制备纯化水与其他工业制备纯化水的不同点就是增加了对微生物、内毒素地控制。制药纯化水的质量指标如下：1.总有机碳、细菌内毒素、微生物限度、PH、电导、易氧化物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨等。2.其中微生物、细菌内毒素二个指标在设计制水工艺流程时就要给予考虑，通过每一道过滤流程得以减持和抑制，最后在供水循环管道中完全得以控制。药典对纯化水的要求项目中国药典2010版欧洲药典No:06版美国药典32版华瑞制药内控标准来源本品为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得的制药用水，不含任何添加剂。由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得公司内控质量标准生活饮用水D20-36799性状无色澄明液体、无臭、无味无色澄明液体、无臭、无味------------PH符合检查规定------------5.0~7.0氨符合药典检查规定------------------亚硝酸盐符合药典检测规定------------------硝酸盐符合药典检查规定0.2μg/ml------------重金属符合药典检测规定0.1μg/ml------------铝盐生产渗透液时需控制此项目生产渗透液时需控制此项目------------易氧化物符合药典检测规定符合规定------------总有机碳≤0.50mg/L≤0.50mg/L≤0.50mg/L≤0.50mg/L电导率符合要求符合要求符合要求警戒限度≤1.0μs/cm(在线控制）合格标准≤4.3μs/cm细菌内毒素------0.25E.U./ml------警戒限度5E.U./ml无菌检查------------符合规定（用于制备无菌制剂时控制）------微生物限度≤100CFU/ml≤100CFU/ml≤100CFU/ml≤100CFU/ml纠偏限度≤50CFU/ml新版GMP对纯化水的要求2010版GMP（第5章，第六节制药用水）第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。2010版GMP(附录一：无菌药品）第五十条必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。GMP认证检查要求„GMP认证检查102条款*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和繁殖。„由“一般项”改为“关键项”，可以看出在符合质量标准的同时，更强调了对微生物的控制。小结92010新版药典采用更科学的分析方法来检测水质质量，引入电导和TOC等检测指标。92010新版GMP引入“质量源于设计”理念。92010新版GMP强调纯化水的制备、储存和分配的核心是防止微生物的滋生。92010新版GMP强调标准操作规程在系统清洗消毒和微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时的重要性。1药典、GMP对制药用水的要求2纯化水制水系统3纯化水供水循环管路系统生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）中国药典2010版第二部附录16“制药用水的原水通常为饮用水（为天然水经净化处理所得的水），其质量必须符合现行中行人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》”。水质指标一百零陆项生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）水质常规指标消毒剂常规指标水质非常规指标微生物：大肠干菌···毒理:砷、铅、氰化物、农药等感官：色度、浑浊度、臭···化学指标：PH、铝、铁、氯化物等放射性：α、β放射性。消毒剂：游离氯、二氧化氯水中杂质按大小分类天然水中的杂质悬浮物胶体物溶解物细菌、藻类泥沙其他不溶物硅酸及铁、铝的某些化合物高分子化合物，如腐殖质胶体盐类：钙、镁、铁盐、锰盐气体：氧、二氧化碳其他有机物10-4mm以上10-6~10-4mm10-6mm以下净化水的过程悬浮物溶解物胶体物水溶液H2O预处理中处理后处理饮用水纯化水截留悬浮物、胶体的去除常用的过滤器有：机械过滤器微孔过滤器碟片式过滤器1：工厂没有自己的自来水供水系统悬浮物、胶体的去除，浊度≥1NTU自来水絮凝剂过滤器出水2:工厂有自来水供水系统自来水絮凝剂水箱泵泵过滤器原水箱原水箱纯水站纯水站操作1.按照新的GMP的理念：质量源于设计，为了有效的控制微生物的生长，进水游离氯的浓度希望控制0.2mg/L以上（标准为≥0.05mg/L）2.当水中加入适量的絮凝剂后，经过与水充分混合，水中的微小悬浮物、胶体颗粒就能脱稳，产生吸附桥架作用，絮凝成絮状物，随着水流进入预处理器中而截留与水分离。3.水中的部分微生物、有机物会在加入絮凝剂以后也会形成絮状物被过滤掉，这是第一道去除微生物。4.由于机械过滤器纳污量大，操作简便，所以为预处理器的首选，对于产水量≤1m3/h的系统也可以用微孔过滤器作为预处理器。有机物、微生物在进行制药水处理设计时一定会着重的谈到有机物、微生物污染物污染物的来源：给水中的、系统中产生的。有机物的来源：给水中的、制水系统中非金属物质上浸出的。微生物污染物：给水中的、系统中生长的可繁殖的不可繁殖的：可繁殖微生物的产物有机物、微生物与水源有关：地表水的有机物、微生物高于地下水。从我们的药典要求来看，我们一般都是使用的是城市供给的符合标准的饮用水，并经过加氯消毒，所以我们要充分利用饮用水加氯的条件，延长在制水系统水中保持有氯的流程，控制微生物的生长。有机物污染：可分为细菌污染和热源污染。随着我们工农业的发展，地表水的有机物污染将会进一步增加，所以在纯化水的制水系统中去除有机物是在制水系统的关键。有机物的去除有机物的去除一般有以下四种方法：1.臭氧：它在预处理系统中通常不使用，臭氧控制微生物是氯的二倍，可以分解有机物，但能耗较大，同时成本会比氯高；另外，在预处理所用的材料都是非金属材料，臭氧的使用加快了材料老化。2.强碱离子交换（大孔树脂有机物去除器）：在有机物吸附以后可以用碱+高浓度的氯化物置换出来。能去除多数有机物但不是全部。3.活性碳：下面将详细介绍。4.屏障过滤：有微滤、超滤、反渗透，下面详细介绍。活性碳1.活性炭的吸附能力与比表面积和它自身的微细孔有关，细孔的孔径分布起吸附的关键作用。孔隙种类平均孔径（A)孔容（ml/g)表面积占比表面积（%）吸附能力大孔1000~1000000.2~0.51小过渡孔100~10000.02~0.15以下强微孔10~1000.15~0.995以下有2.在设计之初对水质进行有机物成分的评估以后，来选择最合适的活性碳，但是饮用水中的有机物是比较复杂的，它会随着季节、水源地变化而变化，所以要完全有效的通过活性炭来吸附有机物是不可能的。3.活性碳随着使用其吸附能力会不断下降，所以我们在使用上要通过实际测试以后来决定一个更换周期，确保它的有效性。活性碳4.不管是颗粒型或是粉末型活性碳，在运行过程中有极其细微的活性碳会带入到后面的系统中，特别是对反渗透的影响，而且这些碳比较容易长菌，所以它是细菌扩散的媒体。5.通常活性碳过滤器是安装在机械过滤器之后，由于活性碳会把水中的游离氯吸附掉，所以在它后面的系统就失去了抑制菌的因子。后面的体系存在着微生物增生污染的可能。活性碳过滤器也是微生物繁殖的最好场所，大量的热源从这里产生，它必须定期进行热水消毒，控制微生物的生长。6.活新碳的使用我们从下面的例子来看它的状况。活性碳—例子这个例子是华瑞制药公司从英国ELGA公司全套进口的12m3/h纯化水制水系统，水源是无锡市的自来水，系统中的活性碳每年更新一次，其流程如下：多介质过滤器活性炭过滤器大孔树脂有机去除物器离子交换器自来水纯水活性碳—例子1.运行二年半以上后就开始更换“陶氏”树脂，树脂检测结果。2.然后进行改造。多介质活性炭纯水大孔树脂有机去除物器离子交换超滤RO3.二年以后拆除活性炭过滤器。屏障过滤—超滤屏障过滤有机物主要有微滤、超滤、反渗透，本节主要谈超滤。超滤和反渗透都能拦截粒子、有机物、热源和其他不能穿过膜的污染物。超滤和反渗透所拦截的对象不同，反渗透拦截的是以离子、和小分子量的有机物，超滤是大分子量的有机物和从前一级过滤器没有拦截掉的胶体等。在我们这一段过滤所使用的超滤其选择的孔径在8万~10万分子量（0.03μm），主要过滤大分子量的有机物和胶体。过滤图谱屏障过滤—超滤超滤的过滤机理比较复杂，膜孔是不对称的，膜表面孔径高度规整一致，孔径分布非常窄，大于孔径的颗粒被膜表面排斥通过，留在料液或浓缩液一侧，它的过滤机理就象微滤一样，而小于膜表面孔径的杂质，会进入到膜孔的通道中，此时的过滤机理与RO的过滤机理一样。从上一张过滤图谱上看，在设计时选择了一定孔径的超滤膜以后，就能把这一孔径以上的污染物全部过滤掉。同时把小于膜表面孔径的一部份杂质也过滤掉。超滤运行可以有全量过滤（死端过滤）、错流过滤二种，在杂质比较多的时候，我们主张选用错流过滤，杂质和微生物随着浓水而排出过滤系统，这是第二道去除微生物。超滤膜材料能在有氯的情况下运行，所以微生物的生长会得到抑制。屏障过滤—超滤在我们纯水制水系统中，常使用中空纤维超滤膜，它有内压式和外压式二种。进水浓水过滤出水过滤出水过滤出水进水外压式内压式屏障过滤—超滤外压式比内压式更能去除附着在膜表面的杂质，外压式膜的杂质附着在膜的外面，当在反洗和气洗的时候，膜丝和膜丝相互摩擦，把杂质很容易的去除。在膜孔通道中的杂质在反洗时也会洗出一部份。没有被冲出膜孔中的杂质，就要通过定期的药洗解决。目前国产超滤膜在性能和价格上都可以与进口膜相媲美，在准确设计的前期下，在相当长的时间内可以不需药洗，有时一年仅仅药洗一次，这样对膜的损伤减低到最小程度。国产膜的寿命可以达到五年以上，大大降低了成本。在选择膜材料一定要选择小颗粒不易进入膜孔通道的膜。微生物生长的控制定期用≥0.3mg/l含氯水（游离氯）进行0.5到4小时对反渗透之前的过滤段进行循环，然后排出，补入自来水就可以了。反渗透可以采用0.2到0.4Mpa的二氧化碳来通入系统中抑制微生物的生长，并保持PH小于5.5，这样就可以抑制微生物的生长同时还可以溶解来着RO膜上的化学污垢（如：碳酸盐），重新启动前，将酸性的水和碳酸盐冲掉。介绍二种最简单的方法，仅供参考离子的去除水中的离子可以通过以下方法去除：„普通离子交换„反渗透„电离子去除器离子的去除—离子交换离子交换是除去水中离子态物质的技术，能吸附水中的离子、盐类、部分有机物，它在水处理中是最常用、最成熟的技术。当给水中的TOC水平较高时，在它的前级需要加装UF、RO系统，否则离子交换树脂就会被有机物污染，出水TOC达不到使用要求。在每一次树脂再生有效地消毒了系统，但是在交换一定水量以后PH就会接近中心，微生物就会在沉积在树脂上的有机物上生长，随着水流的排除一部分微生物也一起带出。离子交换的再生需要大量的酸、碱，而盐酸受到公安局的管制；再生以后会产生大量的环保废液需要处理。离子的去除—反渗透反渗透（RO）膜可以去除水中溶解的有机物、盐、胶体、细菌和内毒