制药设备urs

制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接第1页共9页制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接作者：刘禹手机：[phone]E-mail：[e-mail]摘要本文根据FDAcGMP的要求，以压片机的确认过程为实例，讨论制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接，列出各个确认过程的主要检查项目。同时讨论了确认过程中的一些难点，如文件之间的关系、URS和DQ的编写、PLC验证以及PQ的设计。OrganizationandLogicalConnectionofURS,IQ,OQandPQofPharmaceuticalEquipmentAbstractThispaperdiscussesthequalificationprocessofatabletpressbasedonFDAcGMPrequirements.OrganizationandlogicalconnectionofURS,IQ,OQandPQaredescribed;majorcheckitemsinqualificationslisted.Thispaperalsoprovidessolutionstosomedifficultiesinqualification,includingrelationshipbetweendocuments,compilationofURSandDQ,PLCvalidationanddesignofPQ.关键词用户规格需求，安装确认，操作确认，性能确认，PLC验证KeyWordsURS,IQ,OQ,PQ,PLCValidation前言确认（qualification）和验证（validation）是制药企业基本的质量活动，并且已经成为法规要求。确认与验证的范围和定义有所不同：确认主要针对设备、人员和供应商；而验证则是将经过确认的人员、设备、物料、软件、程序等整合在一起，证明整个工艺或方法能够达到既定目的；因此，确认是验证的步骤之一，通常用“验证”来统称确认和验证活动。验证在中国推广已经有超过十年的时间，大大提高了制药企业的质量保证水平。目前国外的验证又有新的发展趋势，越来越科学合理。笔者结合对多个国内制药企业审计中发现的问题，以压片机的确认为例，讨论确认的组织、连接、检查项目以及一些难点的解决方案。首先，需要明确法规对验证的要求，对验证过程中涉及的文件做一个分类：哪一些是法规强制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接第2页共9页制要求的GMP文件？所谓的GMP文件一是在法规中明确指出的文件，二是为达到法规符合性而产生的文件。比如，21CFR211.56(d)中规定的“sanitizationprocedures”（清洁卫生程序）和21CFR211.101(c)(2)中规定的“batchproductionrecord”（批生产记录）[1]；“qualification”（确认）和“validation”（验证）的文件和记录也属于GMP文件。GMP文件的编制和内容应符合法规要求，遵循一定程序通过，并且有记录证明其得到有效执行。[9]根据良好工程规范（GEP）和良好管理实践等产生的其它一些文件，并非达到法规符合性所必须的。这部分文件包括用户规格要求（URS）和试车文件（commissioning）等。各个国家之间的法规也有区别，例如，验证主计划（VMP）和设计确认（DQ）在欧盟属于法规要求的文件[2]，在美国则属于良好工程规范的文件。图1显示确认和验证过程中涉及的文件之间的关系。由图1可以看到，URS、FAT等文件虽然不是GMP强制要求的文件，但却对确认和验证工作起到重要的支持作用。非GMP文件与GMP文件一起，共同构成制药企业完整的质量活动。其次，需要注意试机、试验以及确认之间的区别和联系。试验是一个研究各种可能性以寻找解决方案的过程；而确认是一个获取证据（evidence）以证明与法规、工艺和要求的符合性的过程。在时间顺序和操作顺序上，确认在试机和试验之后。在确认之前，往往经过多次试运行，确定条件，设备厂家来人安装时进行的试机也是探索条件的一个好时机。然后在确认时获取设备运行稳定并且符合要求的证据（记录），作为法规资料（evidenceofcompliance）。因此，确认是一个获取证据的过程，切忌在确认过程中进行各种不确定的试验。再次，IQ、OQ和PQ方案可以是单独的文件，也可以将IQ和OQ合并形成IOQ，或者将OQ和PQ合并形成OPQ；但一般不建议将三者合并形成IOPQ。因为PQ与工艺关系大，制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接第3页共9页比较复杂；如果三者合并，而执行过程中PQ过不了、甚至需要更改方案的话，IQ和OQ部分也无法批准，机器无法使用。实际上IQ主要由工程部门负责，OQ主要由生产部门负责，PQ主要由QC负责。适当的合并可以节省审批时间，但过分的合并则会加大风险。用户需求规格（URS）和设计确认（DQ）URS一般由用户自己编写，也可以由设备供应商编写；随后由用户的项目经理、验证人员以及质保部门共同审批，作为采购合同的有机组成部分。昀终双方达成的URS，往往是多次反复协商的结果，版本号也几经变迁。下面是压片机URS一般包括的内容：表1–URS内容列表序号项目详细内容1URS审批页用户的项目经理、验证人员以及质保部门共同审批签名。2项目概述压片机生产的产品所针对的市场和适用法规。3工作要求—使用压片机生产的产品种类、物料特性、期望产量等；—压片机的工艺要求和控制范围要求，从进料、预压、主压到出料、筛片、金属检测等，是否有特殊工艺，如真空上料等，主要控制参数的要求范围，如主压片力的范围；—机器密闭性、模具更换方便性、可清洁性的要求；—辅助设备的要求，如吸尘器、筛片机和金属检测器等；—操作方式和操作界面的要求，如采用PLC控制或按钮控制；—对人员、机器、产品和数据的保护要求；—压片机所使用的环境和安装地点的描述，包括平面图、洁净度、消毒清洁程序、噪音等。4约定—项目时间表；—主要部件的优选供应商、电力和动力要求、与软件的相容性等；—工作时间和维护时间；—与物料接触部分的材质；—仪器仪表的校准；—对压片机使用寿命的期望；—书面维护计划的要求，润滑剂的选择；—对说明书、图纸和主要部件规格资料的要求；—控制电磁辐射和噪音等；—机器铭牌、电路标记、管道标记、安全标志等等。5服务—供应商应指定专门的项目负责人；—供应商应允许用户进行审计；—工厂验收测试（FAT）；—送货服务，装箱清单等；—技术支持和售后服务。一份编写良好的URS，不仅考虑工艺要求，而且考虑与GMP的符合性以及验证要求。有几个值得注意的地方：第一，在确定压片机生产的产品种类时，同一时期在同一台压片机生产的产品品种昀好不要超过三个，否则产品分隔和清洁验证会存在很大问题。第二，选用供应制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接第4页共9页商推荐的一些新功能时，应考虑这些功能是否可验证；如某些供应商使用的压片力监测机制无法校准，进而无法验证，那么在审核URS的时候可以很容易地发现这一点。第三，需要关注辅助设备的性能，例如许多厂商声称设备符合GMP的密闭性要求，但配套的是普通工业吸尘器，出口滤器不能阻止药粉散播到空气中；在这种情况下，在URS中规定采用合适类型的吸尘器并且将吸尘器放置在独立房间内，可以很好地满足GMP要求。第四，尽早提出说明书、图纸、主要部件规格资料以及维护计划的要求，以方便供应商收集资料。第五，如果后续的验证要求对供应商进行审计，那么也应当在URS中提出审计范围和审计要求，以方便相应人员安排行程。第六，美国GMP要求机器尽量使用食品级润滑剂[3,4]，应在URS中提出，以方便供应商推荐合适的品牌和型号。第七，可与供应商约定尽量使用出厂日期在一年以内的仪表，以降低购买后的校准需求。DQ一般针对定制系统进行，例如水系统、空调系统、软件等等。对于压片机这类批量生产、变化较小、买来就用的商品（off-the-shelf，OTS），是否进行DQ由用户的VMP决定；大部分用户只有URS，而不做DQ。如果VMP中没有对DQ做出规定，也没有DQ管理的SOP，那么就说明厂家目前所针对的市场没有这方面的法规要求；这种情况下，是否做DQ完全由用户的意愿决定。如果制药企业原来针对的是中国市场，随后想开发其它国家市场，是否有必要对现有设备重新做DQ呢？答案是否定的。DQ的目的是在设计阶段确认设计与GMP和使用用途的符合性。如果设备已经开始用了，IQ、OQ和PQ已经证明与GMP的符合性，使用情况也很清楚了，DQ还有什么意义呢？如果DQ失败，现有设备是不是应该马上停止使用？实际上，已经使用的系统属于“已有系统（LegacySystem）”，制药企业可在VMP中对已有系统的验证做出规定，例如在再验证时补充部分OQ和PQ、回顾以前的使用情况和偏差等等。如果需要对现有系统进行评估和改造，可以进行差距分析（GapAnalysis），确定改造方案后再进行新方案的DQ。DQ的主要目的有三个，一是确认是否符合URS，二是确认是否符合VMP，三是确认是否符合GMP。对于制药用水系统和空调系统这类特别重要又比较复杂的系统，DQ涉及适用性、有效性、可制造性、可靠性、可维护性、安全性、生产率和其它因素的确认，可以委托给第三方进行。OTS商品的DQ就是对URS各项要求的确认。简单地说，URS中的各项陈述就是DQ的接受标准。一份编写良好的URS应考虑VMP和GMP的要求，这样DQ与URS的各个部分可一一对应。在DQ中涉及产品分隔和清洁验证的检查，可以将VMP中的相应部分直接拷贝过来。安装确认（IQ）和操作确认（OQ）IQ和OQ篇幅虽大，结果却比较简单。下面是压片机IQ和OQ的基本检查项目。表2–IQ检查项目和描述序号IQ检查项目详细内容1设备和主要部件确认/设备布置确认设备型号、生产商、序列号、安装位置和安装布置图。2公用工程确认公用工程符合要求，包括水、电、汽等。应记录实际测制药设备URS、IQ、OQ和PQ的组织和连接第5页共9页量的数据，如电压、频率等。3文件和规格检查与设备有关的所有技术文件，包括主机说明书和合格证、辅机说明书、模具维护说明书、主要部件的说明书或规格表等。4图纸确认图纸标题、编号、版本号和日期以及图纸保存位置。已批准的图纸或竣工图准确代表已安装的系统，如有差异，也已经在图纸上标注。5备件清单和模具/更换部件清单列出已购买并且到位的所有设备模具/更换部件。两年易耗品的清单。6仪表和校准确认列出设备上的所有仪表，确认已经编号并根据校准管理程序分类。所有仪表都已经根据校准管理程序进行校准。校准使用的参考标准可追溯到国家标准。7润滑剂确认列出设备上所有润滑点。使用的所有润滑剂都已记录下来，并且确定每一种润滑剂都符合其特定用途。应使用食品级润滑油，除非食品级润滑油会影响某个系统的性能，不在工作空间内或附近使用，并且市场上没有相应的食品级润滑油。润滑油不应当带来污染的风险。8维护计划确认已经从设备供应商获得详细的维护计划。包括主机、各个部件、辅机和模具的维护。9建造材料/产品接触表面确认检查建造材料和产品接触表面的材质证明，确认所有建造材料符合设计要求，所有产品接触表面都符合工艺要求并且不影响产品质量和安全。由上面内容可以知道，IQ主要是对校准、维护、证明和资料的检查。IQ中很大部分是第3部分，即对文件和规格表的检查。这部分对设备维护尤其重要。笔者审查过多个国内制药设备厂家的说明书，发现其中重要部件的维护说明经常遗漏或者与部件生产商的说明有出入，如减速机油的型号选择、真空油的更换频率、不同轴承的润滑方案等；另外，辅机和模具经常缺乏维护说明。这些内容的缺失可能影响用户的使用和维护，导致故障率上升或者不正确的维护；例如轴承加速磨损，润滑剂选择错误从而影响机器性能，甚至还有客户用食用油保存模具的情况。用户应当向设备制造商获取部件生产商的说明书，才能得到比较正确的说明。如果某个继电器或轴承坏了，根据规格表可以很快从当地买到可替代的型