制药设备清洁验证

设备清洁验证设备清洁验证1、设备清洁验证介绍2、清洁3、多标准分析4、采样与测试5、回收率评估6、建立限度7、清洁验证方案8、举例1、设备清洁验证介绍1、设备清洁验证介绍1.1定义1.2设备清洁验证1.3相关法律1.1定义清洁：Cleaning净化：Decontamination消毒：Disinfection灭菌：Sterilization1.1定义清洁去除设备表面上可见异物的行动。净化去除设备表面上不可见物质的行动；物质可能是化学物质或微生物；清洁是净化的前提。1.1定义消毒通过消毒剂的作用去除微生物；消毒剂包括：乙醇、次氯酸盐；必须考虑消毒效果和对产品、工艺设备的影响；细菌残留物也应降低到可接受的水平。1.1定义灭菌杀灭所有微生物形式和孢子；通过高热、灭菌气体、射线灭菌；有活性的污染物—生物负荷；无活性的污染物—可能保护微生物、降低灭菌效果。1.1定义验证DQ：设计验证IQ：安装验证OQ：运行验证PQ：性能验证设备清洁验证1.1定义关键点：Criticalpoints高浓度区域；难以清洁的区域；被污染后可能污染产品的区域；被污染后可能污染产品的环境。1.2设备清洁验证准备阶段IQ阶段OQ阶段PQ阶段1.2设备清洁验证准备阶段建立限度；确信厂房和待清洁的设备已经过确认；确认清洁工具已经过确认；确认已知成分的清洁剂经过确认；设计具体的清洁程序；确认清洁人员已经过培训。1.2设备清洁验证IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准确认溶剂•产品性质•商业名称•供应商•代码•规格标准1.2设备清洁验证IQ阶段：核实物料、设备、工具的规格标准确认溶剂•分析报告•与设备表面、垫圈、产品的兼容性•漂洗方法•测试方法•使用浓度1.2设备清洁验证OQ阶段采样方法及其评估分析方法及其验证•产品残留物测试•清洁剂残留物测试•其他：电导率、TOC、微生物计数、内毒素等。1.2设备清洁验证PQ阶段实施清洁程序；实施采样计划；实施测试计划。设备清洁验证要点研究设备上残留的污染物；评估设备上的残留物的总数量；评估设备上可接受的残留物的最大数量；比较残留的数量和可接受的最大数量；确定要消除的污染物；确定采样表面；确定可接受的标准；确定采样方法；确定分析方法；确定操作次数。设备清洁验证要点制定方案；实施验证；完成验证报告检验记录；变更记录；结果的合成；分析和结论。1.3相关法规欧洲EUGMP（第3、4、5章）；PIC1999.3：验证主计划、安装和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证；法国1996：清洁工艺验证指南（SFSTP）。1.3相关法规USACFR21Part211cGMPPartC（厂房和设施），PartD（设备），PartJ（记录和报告）；FDA1993：清洁工艺验证检查指南GuidetoInspectionsofValidationofCleaningProcess(FDA1993)；BiotechnologyInspectionGuide(1991)。FDA检查指南主要要求验证的目的建立验证范围（设备/产品/清洁程序）清洁工艺验证程序•职责•接受标准•再验证测试和采样程序经过验证按照验证方案执行达到清洁要求报告结论明确FDA检查指南设备设计设备中产品的走向；清洁的部件；部件的设计；人员培训；使用与清洁的时间间隔；微生物学方面。FDA检查指南清洁文件程序清洁操作操作者清洁评估取决于工艺、工艺的复杂性、产品特性。FDA检查指南分析方法专属性；灵敏度（LOQ）；没有检测到并不是指没有污染；挑战分析方法和采样方法。FDA检查指南采样两种方法直接表面采样漂洗采样评估整套设备中残留物。FDA检查指南采样漂洗方法可采样较大的表面溶解性间接法（电导率、PH、TOC…）FDA检查指南建立限度FDA不设立限度公司设立自己的限度可采用10PPM最小治疗剂量的1/10002、清洁Cleaning2、清洁Cleaning2.1清洁是一种工艺（一个过程）2.2控制点2.3清洁程序2.1清洁是一种工艺（一个过程）设备清洁目的避免污染：Avoidcontamination；避免交叉污染：Avoidcross-contamination；消除细菌污染：Eliminatebacteriacontamination；原料药生产中潜在的污染物API前体（产物母体）副产品降解产品有机溶剂气体清洁剂钝化剂（如硝酸和磷酸）显象剂（如用于验证喷淋效果的荧光和核黄素）微生物内毒素微粒过滤材质（如木炭、钙铁石）培养基缓冲液垫圈内层（管道和容器）润滑剂污染物生物污染物的来源：人员室内空气循环HVAC系统压缩空气系统水处理系统工艺水浴包装材料转移用的容器污染物生产用物料污染物的来源：设备润滑剂模具工具表面燃料或油污染物其他污染物的来源金属氧化物清洁残留物害虫控制处理物溶解的矿物质清洁工艺机械清洁法：通过压力或机械力的作用去除污染物；可在加热的条件下利用水压或汽压的作用去除污染物；因为常用擦洗或研磨材料帮助去除污染物，因此，应避免这些材料留在设备中；机械清洁后常用清洁剂清洁或漂洗以去除残留物；使用不合格的水可能引入二次污染物；压缩空气可能引入污染过的水和润滑油，如供应管线过滤不当。清洁工艺化学清洁法：用清洁剂和溶剂去除污染物；去除有机物质效果好，如油；去除无机物和氧化物效果通常较差；特别要注意对机械清洁产生的无机污染物的去除，如金属微粒。手工清洁程序ManualCleaningProcedure手工清洁程序的有效性取决于：清洁程序的设计；清洁人员按照清洁程序进行操作的程度。自动清洁程序的有效性取决于：设备和程序的设计。手工和自动清洁程序最大的不同就是人的因素。手工清洁程序ManualCleaningProcedure技术和要求对水质的要求：饮用水、PW、WFI；清洁液：稀释和温度；清洁技术：具体的清洁和擦洗技术；必须的设备：浸泡槽、水池、擦洗刷；安全措施。典型的CIP技术TypicalCIPProceduresCIP预漂洗碱洗后漂洗酸洗最终漂洗CIP法清洁的设备非肠道药生产设备可移动的和固定的容器连接管道粉末合并系统冻干机过滤器液体和口服制剂生产设备干燥、制粉、混合、分装设备可移动的和固定的容器连接管道生物药品液体生产设备培养基准备系统发酵罐细胞处理设备、离心机、匀浆机缓冲液配制系统超滤器可移动的和固定的容器连接管道原料药生产设备结晶化设备过滤器干燥、制粉、混合、分装设备CIP法清洁的设备和部件容器弹桶和膜过滤器匀浆机热交换器工艺管道分装机CIP法可能清洁的设备的设计标准设备内表面必须光滑且能耐清洁溶液和溶剂的腐蚀；整个工艺，包括设备和管道必须可以排空；垫圈、密封圈必须无裂缝，经FDA认可的橡胶制成；夹钳形关节；所有管道应有倾斜度以利于排空，每英尺1/16～1/8英寸的倾斜度；无死角。清洁是一种工艺设备Aachine材料Material方法Methods人员Man环境Medium描述要验证的清洁工艺方法学工艺•待验证的清洁程序；•俘虏程序：采样、测试程序。物料：什么物料：被清洁的产品、清洁剂、溶剂•数量•质量•来源描述要验证的清洁工艺环境区域描述•布局•环境：级别•其他用途人员数量资格培训更衣和行为描述要验证的清洁工艺设备物料和设备/工具描述（要清洁的工艺和清洁程序）•名称（型号、标志、识别）•位置•IQ/OQ文件•维修/校验程序•操作程序清洁工艺陈述对工艺的不同步骤进行定义条件期望的和测试结果清洁工艺陈述书面描述每一步骤操作前的状态操作定义结果控制参数描述工作条件生产/在此前的步骤物料步骤批量设备状态（清洁验证的区域及工具）描述工作条件最差条件批量等待时间物料或供应商的选择人员（数量）辅助的或相关的操作（维修、调解、测试…）产品类型工艺的高限和低限2.2控制点主要控制点1.待清洁设备的性质2.待消除的污染物的性质3.设备的清洁能力4.清洁方法5.清洁程序6.清洁工具7.清洁剂8.清洁剂溶解9.清洁测试方法10.人员11.验证方法待清洁设备的性质什么设备何用途功能待清洁的设备的确认待消除的污染物的性质化学性质数量溶解性毒性设备清洁能力研究设备的结构识别所有的部件可日常拆卸的部件不能拆卸的部件（安全、调解…）找出与产品接触的部件物料在设备中的流向表面材料的性质设备清洁能力研究表面状况（光滑、粗糙）焊接辅助部件的安装（探头、传感器、搅拌器、阀门）易接近/形状与清洁剂的兼容性与清洁工具的兼容性设备所在的环境（洁净室）清洁方法在线清洁CIP(CleaningInPlace)；离线清洁COP(CleaningOutPlace)；手工擦洗ManualScrubbing/Wiping；高低压喷洗HighandLowPressureSpray；浸泡Soaking/Immersion；在线灭菌SIP(SterilizationInPlace)。清洁程序为什么去除什么如何做清洁方法不同的步骤地连续性记录清洁工具性质描述规格确认清洁剂清洁剂的性质规格使用剂量作用类型漂洗方法（溶剂、数量…）测试方法与待清洁的表面的化学兼容性与待去除的产品的兼容性测试文件清洁剂的溶剂性质规格与清洁剂的兼容性测试文件清洁测试方法采样方法采样方法评估测试方法测试方法验证测试计划：位置、频率、样本类型、测试方法定义可接受的限度：产品和清洁剂的最大容许残留量采样和测试记录2.3清洁程序2.3清洁程序目的范围参考文件职责工具和物料程序采样和测试频率记录不符合的处理ObjectiveScopeRefrenceResponsibilityToolsandMaterialProcedureSamplingandTestingFrequencyRecordsTreatmentofNonConformity清洁程序I.目的II.范围设备工作条件III.参考文件GMP验证文件技术文件清洁程序IV.职责谁做什么V.工具和物料列出对工具和物料的要求溶液的配制VI.程序方法的每个步骤清洁程序VII.采样和测试采样方法采样计划样品的贴签和运送测试方法接受标准VIII.频率清洁测试清洁程序IX.记录卡片标签X.不符合的处理3、多标准分析Multi-CriteriaAnalysis多标准分析步骤1：设备/产品分组步骤2：按照清洁难度对产品分类步骤3：按照溶解性对产品分类步骤4：按照活性/毒性对产品分类步骤5：选择验证的产品多标准分析步骤1：确定按照相同程序进行清洁的设备/产品组Syst.1Syst.2Syst.3Syst.4PdtAPdtBPdtCPdtDPdtE多标准分析步骤2：对每个产品的清洁难易程度打分，1～4分1分：容易清洁2分：相对容易清洁3分：难以清洁4分：很难清洁多标准分析CleanabilitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4PdtA1PdtB4PdtC2PdtD3PdtE3多标准分析步骤3：确定产品的溶解性•如果产品只含有一种API，按该API的溶解性确定•如果含有几种API，以溶解度最低的API计•如果没有API，则以浓度最大相对难溶的组分计按照溶解度打分，1分（全溶）～4分（不溶）多标准分析CleanabilitySdulailitySyst.1Syst.2Syst.3Syst.4PdtA12PdtB44Pdt