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改变剂型药物研发的一般原则和基本策略DrChrisPotter外部药学项目总监阿斯利康制药公司2概要•开发两种新剂型的背景•口腔分散片•单剂鼻喷剂3开发一种新剂型的考虑要点•患者(或医生/护士/药剂师)的需求及需要例如-疗效更佳-当口服产品吞咽困难时开发注射产品，如抗生素-改善安全性-口服控释制剂以降低Cmax，如茶碱-使用方便-口服控释制剂-注射控释制剂4开发一种新剂型的考虑要点2.已批准剂型的数据库-其他临床试验的需要及程度-支持临床前研究的需要和程度-毒理学桥接策略-药代动力学-开发新剂型的实际情况-生物药剂学和被吸收能力-溶解度，稳定性等等5背景•批准上市的速释片，2.5mg及5mg•适应症-有或无先兆偏头痛的急性治疗•推荐剂量：2.5mg•安全性-口服剂型，安全范围宽6•在大鼠和小鼠中进行的急性毒性研究（口服及静脉给药）•在大鼠及犬中进行的1个月毒性研究（口服及静脉给药）•在大鼠中进行的6个月毒性研究，在犬中进行的6个月和12个月毒性研究•小鼠和大鼠的致癌性研究•生殖毒性研究，包括大鼠生育力，致畸性，围产期及产后研究；家兔致畸性研究•基因毒性包括HLA,Ames试验，小鼠微核试验，CHO及UDS测定背景传统片剂处方的毒理学研究项目7背景•药动学：快速完全的吸收（至少64%）•原型药物的平均绝对生物利用度为40%•活性代谢产物-在动物模型中有2-6倍的效力•良好的量效关系8传统片剂的局限性•片剂起效情况良好，但期望起效更快•偏头痛患者经常有吞咽困难-需要将片剂预先分散于水中9背景偏头痛急性治疗；单剂给药传统常释片-已上市2.5mgand5mg口腔分散片鼻喷剂开发理由快速分散快速起效有助吞服无胃肠道副作用无需用水-呕吐-恶心-腹泻-胃肠郁积10总体考虑口腔分散片•固体剂型•口味•生物等效性/药代动力学•相同给药途径鼻喷剂•不同给药途径•液体剂型–装置–微生物控制–氧化作用•局部刺激性（耐受性）•给药部位•代谢产物有效性安全性11口腔分散片-考虑要点质量-甜味剂-泡腾剂-口味-包衣安全性-研究规模？临床-口感-BE/PK/安全性12口腔分散片-安全性无大型临床前研究-回顾片剂的临床前和临床数据-在狗中进行小型的局部口腔耐受性研究支持单剂给药研究13口腔分散片-质量甜味剂-使用空白片评估三个量的阿巴斯甜泡腾剂用于帮助分散，改善口感及助吞咽味道5种口味-空白片2种口味-空白片1种口味（GRAS）包衣-包衣片与未包衣片比较14口腔分散片-质量片剂-快速分散，20秒-快速溶解，3分钟内100%-成品质量标准中免去溶出试验-依照ICHQ6A以崩解试验替代15口腔分散片-临床试验1在健康志愿者中（小规模）-比较两种口味的口感-比较包衣和不包衣片结论-偏好的口味-包衣不影响PK试验2在健康志愿者中（有统计功效）-包衣vs.不包衣片vs.传统片-生物等效性-PK(快速起效的可能)-安全性16口腔分散片-临床试验2-结论•未包衣片与传统片剂生物等效•口腔分散片未显示PK优势•包衣未使口感发生变化•没有处方相关的安全性问题说明书微小变更以反映给药途径的变化17口腔分散片结论•精巧的快速分散片•可用于有吞咽困难的患者•药效作用与传统片剂无异•出色的口服替代产品•在多数西方市场得到批准18鼻喷剂-考虑要点质量-液体剂型-pH昀优化新的/含量增高的降解产物-微生物控制-氧化作用安全性-可能改变体内分布和代谢-鼻腔局部耐受性-新降解产物的定性临床-支持处方开发-人体药动学-有效性-安全性19药代–使用放射标记的药物在大鼠，家兔和猴中进行研究结论•快速且完全吸收•在猴鼻腔中吸收完全•在大鼠，家兔和猴中分布类似•口腔和鼻内给药的血药情况有所差异•鼻内给药未引起药物或代谢产物暴露情况的不同•吸收部位没有蓄积•组织分布没有明显的差异•代谢或消除情况没有明显的差异鼻喷剂-安全性20降解产物的限量-3个新的降解产物-含量均随储存时间延长而增加研究-对“降解产物”进行体外Ames试验-对“降解产物”进行体内微核试验-大鼠1个月和6个月试验-猴，1个月试验-大鼠致畸试验结论-鼻喷处方的组成已充分定性-体外未见致畸性，体内未见致裂解性鼻喷剂-安全性21使用“降解产物”测定重复鼻内给药的毒性-使用液体进行大鼠1个月和6个月研究-猴，鼻喷给药致畸性-大鼠，口服局部耐受性-由上述研究而得-家兔眼部刺激试验结论-鼻喷剂处方具以下特性-低刺激性-低全身毒性，安全范围高-无致畸性鼻喷剂-安全性22单位剂量液体，5mg/100ul–pH5为昀佳以减少降解和局部刺激–高渗–玻璃瓶，橡皮塞–无防腐剂–在生产过程中减少降解微生物控制–在控制洁净度的环境中生产–高压灭菌加热生产更为简便免去传统微生物测定（ICHQ6A）鼻喷剂-质量23开发便于给药的装置早期装置–塑料瓶以轴承封口–无法高压灭菌鼻喷剂-质量24临床试验装置–玻璃瓶，可以高压灭菌–封口减少药液损失–接触药品部分的装置符合药典要求上市装置–接触溶液部分与临床试验用装置相同–启动原理与临床试验用装置相同–保护套防止意外启动–防止患者接触瓶子体外试验证明装置的等效性–给药剂量均一性–喷射角度–粒滴大小鼻喷剂-质量25结论•上市装置是可以接受的•将降解产物降至昀低并限量以支持25oC储藏条件•确保微生物控制鼻喷剂-质量26临床药理学试验-健康志愿者Ph7.4vs.pH5.0vs.片剂，单剂量–pH不影响吸收和耐受性–鼻内给药的相对生物利用度为片剂的102%–血浆内更早的检测到药物-5minsvs.10mins4个剂量水平与安慰剂的PK研究（先单剂给药后多剂给药）–剂量成比例研究鼻内减充血剂的作用，上市剂量+/-xylomitazoline，单剂–减充血剂无影响（血管收缩）使用放射标记的药物，利用正电子断层扫描研究吸收位点–支持药物通过鼻内吸收的结论鼻喷剂-临床27有效性试验4个剂量水平vs口服片剂vs安慰剂,3个临床事件–双盲，双模拟，随机设计安慰剂对照，扩展至长期疗效和安全性，不限制事件数–上报时仅获得安全性资料鼻喷剂-临床28患者随机分组Nasalspray(5mg)Nasalspray(2.5mg)Nasalspray(1.0mg)Nasalspray(0.5mg)2.5mgoralPlacebo*三次发作研究使用双模拟设计以达到双盲患者治疗12个月里的所有发作昀佳鼻喷剂量所有患者重新随机分组到鼻喷剂量组患者治疗三次发作*试验设计29Nasalspray5mgOral2.5mgPlacebop0.0015mgvsoralp0.015mgvsoralp0.055mgvsoral***p0.0015mgvsplacebo**p0.015mgvsplacebo*p0.055mgvsplaceboTimepost-doseAttacks(%)hoursminutes02040608010001530451---2**************在所有时间点的头痛反应30有效性结论鼻内给药，药物有效5mg鼻内给药比2.5mg口服给药更为有效–快速临床起效–与片剂相比，持续作用相等或更好–对于以前治疗伴有恶心的患者有效–反应的高一致性鼻喷剂-临床31临床安全性结论鼻内给药，5mg是安全且可耐受的主要的不良反应是味觉异常，呈一过性，轻微且非剂量依赖性鼻喷剂-临床32总结•时尚产品，便于患者使用•快速起效•在恶心的患者中有效•安全性与口服给药相等•在多数西方市场获得批准鼻喷剂-临床