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（一）从PK/PD角度谈抗菌药物的合理应用首都医科大学武宣医院王晶患者、细菌、抗菌药物三者组成特殊的铁三角关系，是临床应用抗菌药物的基本原理。抗菌药物是一把双刃剑，对患者有一定的毒副作用，所以临床医生要了解患者、细菌、抗菌药物三者的相互关系，尤其是抗菌药物对细菌的作用，药效动力学，以及药物在患者体内的代谢过程。一、基本概念（一）药效动力学药效动力学是研究药物剂量对药效的影响以及药物对临床疾病的效果。（二）药代动力学药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科，即机体对药物的处理过程。掌握药代动力学和药效学的知识，最主要的目的是确定有效的给药方法，达到最佳的疗效，避免毒副作用和细菌耐药。（三）MIC最低抑菌浓度。（四）MBC最低杀菌浓度。（五）PAE（抗菌素后效应）细菌与抗菌药物短暂接触后，当药物浓度下降或低于最低抑菌浓度或消除后，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应，称为抗生素后效应。二、抗生素作用的过程和评估幻灯7的图片是药代动力学的模式图。无论是经血液或胃肠道进入体内的药物，首先要进行吸收。经胃肠道的药物进入胃后，吸收、入血，通过血液循环，进入肝脏，在肝脏代谢后，部分进入血液，部分通过胆囊，进入胆汁、胃肠道，通过粪便排泄出体外，进入血液中的药物代谢产物大部分具有水溶性，通过肾脏排泄。直接入血的药物，在血管进行分布，进入肝脏，在肝脏进行代谢，有些药物可以通过胆汁、胃肠道排泄，部分药物经过肾脏、尿路排泄。（一）吸收一般所指的吸收，主要是经口服给药。生物利用度是了解药物经口服给药后吸收程度的重要参数。如诺氟沙星的生物利用度是30%-40%，即口服的诺氟沙星，经血液进入体内的浓度只有30%-40%。生物利用度越高，口服吸收效果越好。左氧氟沙星及莫西沙星基本都可以替代静脉给药。（二）药物的分布我们希望药物能达到感染的部位。以抗生素对脑脊液的穿透能力为例，在没有脑膜炎的情况下，氯霉素的穿透率大于50%，甲硝唑达到100%，后者对于中枢神经系统感染作用较好。也有一些抗生素，只有在脑膜炎症时，穿透力较好，如青霉素、头孢他啶的穿透率为23%-37%，碳青霉烯、喹诺酮为20%-30%。有些抗生素，如氨基糖甙类、大环内酯类，即使有脑膜炎，穿透能力依然很差，这样的药物不能作为中枢神经系统感染的药物。三、如何选择抗菌药物（一）根据药物吸收的程度和速率如果是轻中度感染，口服容易吸收，可以选口服容易吸收的抗菌药；严重感染，选用静脉给药，以避免口服或肌肉注射时，其他因素对吸收的影响。（二）根据药物的分布特点根据感染的部位，选择药物浓度较高的抗菌药物。如脑膜炎，选择青霉素、磺胺类，或三代头孢菌素；骨髓炎，选择克林霉素、林可霉素或喹诺酮类抗生素；前列腺炎，选择氟喹诺酮、红霉素、四环素；胆囊炎、胆道感染，选择胆汁浓度较高的林克霉素、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林等。氨基糖甙类、氯霉素、磺胺类可通过胎盘屏障，进入胎儿体内，所以对于孕妇，一定不能选择氨基糖甙类、氯霉素和磺胺类药物，以免对胎儿造成毒性。（三）根据药物的排泄特点如泌尿系统感染，选择以原形从肾脏排泄的药物，如青霉素、头孢菌素、氨基糖甙类；胆道感染，选择胆汁浓度较高的药物，如大环内酯类、三代头孢菌素等。幻灯12显示的是药时曲线，以及药物浓度与治疗作用的关系。横坐标是时间，纵坐标是平均血药浓度。从开始给药，药物浓度在体内逐渐增加，达到最高浓度，代谢后血药浓度逐渐降低，最后完全清除。此外，还有三条横线，平行横坐标的是MIC90，称为有效浓度，即抑制90%细菌的最低浓度；第二条在曲线的顶点，称为峰浓度；第三条直线是中毒浓度。我们要选择作用强度较好，在最低抑菌浓度与峰浓度之间的血药浓度。浓度越高，作用强度越大。在曲线下面，达到最低抑菌浓度并维持的时间，称为有效浓度的维持时间。幻灯13的图片基本与幻灯12的图片类似，横坐标是时间，纵坐标是血药浓度。在最小有效浓度之下的曲线，称为无效作用曲线。在最高安全浓度与最小有效浓度之间的曲线，有一定的治疗作用。第三条曲线（红色）超出最高安全浓度，对人体产生毒性作用。幻灯14显示的是杀菌效果与抗菌药物浓度之间的关系图。分别有三种抗生素：妥布霉素、环丙沙星、替卡西林。横坐标是时间：2小时、4小时、6小时。纵坐标是细菌浓度，用Log10表示。红色曲线是标准对照，即没有抗生素，黄色曲线药物浓度最高。抗菌药物浓度越高，杀菌效果越好，如果达到毒性范围，对人体产生损害。因此，评价抗生素的疗效主要从以下三个方面：第一是临床疗效；第二是病原菌的清除情况；第三是抗生素的毒副作用。只有结合药代动力学和药效动力学，才能制定最佳的治疗方案，才能取得最佳的临床疗效，减少细菌耐药，而且对人体不产生毒性或毒性最低。四、抗菌药物依据PK/PD特点的分类抗菌药物依据PK/PD的特点，可以分为以下三类。（一）时间依赖性杀菌作用取决于抗菌作用的有效药物浓度，与细菌接触时间密切相关，而与最高峰浓度关系较小。当药物浓度是4倍MIC值时，MIC和PAE已经达到最大值，即杀菌效应已达到饱和。时间依赖性药物的特点是，没有首次接触效应，但有较强的PAE。代表药为β内酰胺类、碳氢酶烯类、部分大环内酯类。对于时间依赖性抗菌药，给药的关键是延长和维持药物的有效浓度的时间。幻灯19显示的是时间依赖性抗生素PK/PD的模式图。%TMIC，即T大于MIC值的时间与给药间隔时间的比值，乘以100%。这条横线是最低抑菌浓度MIC值。黄色直线是%TMIC值的时间。如果%TMIC的时间与给药间隔之间的比值略高，那么，抗菌效果越好。幻灯20绿色的区域内是%TMIC的时间，即大于MIC值血浓度持续的时间。如果把药物剂量增加2倍，峰浓度提高，但%TMIC的增加量并不是太高，且效果费用比不是特别划算，故不是首先推荐的方法。而增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。以PK/PD理论为指导的美平的最佳给药方案，即以获得较大TimeaboveMIC比值为目标，推荐分3次进行给药。如幻灯21所示。第三种给药方式，延长点滴时间或持续给药。当点滴时间由30分钟延长到3个小时，%T＞MIC增加30%，说明延长点滴时间或持续给药也是很好的最大化的杀灭细菌的方式。总结，对于时间依赖性的抗生素，可以通过两个方面来增加抗菌药物的效果。一个是增加给药的次数，最好是q8h或q6h，半衰期短的可以q6H，第二是延长用药时间或持续给药。而增加给药剂量，提高抗菌药物的作用有限。（二）浓度依赖性浓度依赖性抗菌药物，对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，如氨基糖甙类、喹诺酮类等。主要的参数是AUC/MIC值，或Cmax/MIC值。杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)，即其杀菌效能随浓度增加而提高与作用时间关系不密切。当血药浓度超过MIC甚至达到8～10×MIC时，达到最大的杀菌效应。特点是有首次接触效应，有较长的抗生素后效应。临床多通过提高Cmax来提高疗效，一般一天一次给药。药物毒性与峰值浓度相关，应监测血药浓度，保证其安全性。代表药物包括氨基糖苷类（阿米卡星、妥布霉素）、喹诺酮类/四环素、克拉霉素、阿奇霉素、甲硝唑。相关的参数是Cmax、AUC与MIC值的比值。浓度依赖性的抗菌药物有较长的抗菌药物后效应，代表药物分别是氨基糖甙类、喹诺酮类、硝基咪唑类。代表性的品种有奈替米星、环丙沙星、甲硝唑。以阿奇霉素500mg连服3天的给药方案作为例子。按组织浓度半衰期进行计算阿奇霉素的组织浓度半衰期为48-72小时，第一天体内药量最高为500mg，第二天体内药量最高为：397+900mg，第三天体内药量最高为：750+500mg=1250mg。停药以后，第四天代谢250mg，体内药量最高1000mg。按照每天的代谢量，第10天体内药量最高，仍然为263mg，仍有杀菌作用。由敏感菌所致的社区获得性肺炎，包括嗜肺军团菌，初始需要静脉给药的患者，第一天，每天1次，希舒美静脉制剂500mg，静点，连续2天以上。第二，继以口服希舒美片剂500mg，每天1次，5-8天，序贯，总疗程7-10天。每天一次500mg，静脉点滴连续2天以上，继以口服500mg，每天1次，总疗程7-10天，效果最好。抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用剂量（选择治疗效果好、毒性作用小），给药次数、给药途径（轻症给予口服，重症给予静脉）、疗程（至少半个月）、对于耐药菌感染，要考虑联合用药。总的来讲，要根据PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性。要遵循3D原则：第一，选择适当的药物，PDUE具有优异的抗菌活性，PK具有充分的用药量、安全性高；第二，需考虑增加每天的用药次数，还是增加每次的使用剂量；第三，延长每次用药的持续时间。给药剂量方面，要按照各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。较大的剂量，一般用于重症感染（如败血症、感染性心内膜炎）和抗菌药物不容易达到的部位（如中枢神经系统）；较小剂量，一般应用于单纯性的下尿路感染，由于多数药物，尿药物浓度远远高于血药浓度。联合治疗的疗程，一般感染宜用至体温正常、症状消退后72-96小时，特殊情况，妥善处理。败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。联合用药可发挥药物的协同作用，以增强疗效，扩大抗菌范围，延续或减少抗药性的产生，降低毒副作用。联合用药的指征：病因不明的严重感染，用单一药物难于控制病情；严重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、严重的创伤感染等；长期使用一种抗菌药，细菌易产生耐药者如治疗结核病；抗菌药物不易渗入感染病灶部位时。（三）与时间有关，但抗菌活性持续时间较长五、抗菌药物的分类（一）繁殖期或速效杀菌剂如β内酰胺类抗生素。（二）静止期或慢效杀菌剂比如氨基糖甙类。（三）速效抑菌剂如四环素类、大环内酯类、氯霉素类等。（四）慢效抑菌剂如磺胺类。不同类别的抗菌药物，有相加作用，也有增大毒性作用。繁殖期或速效杀菌剂，加上慢效抑菌剂，有相加作用，如说青霉素加磺胺。二类与三类相加，可以增强抗菌药物作用，即静止期或慢速杀菌剂与快速抑菌剂有协同作用。二类与四类相加，会使毒性作用增强，如庆大霉素加磺胺可使毒性作用增强。三类加四类，也有协同作用，如氯霉素加磺胺。六、抗菌药物的不良反应（一）肝功能不良时应用抗菌药的原则避免或慎用主要在肝内代谢、具有肝肠循环及肝有损害的药物。如氯霉素可以引起肝损害，若血药浓度升高，可以引起造血系统毒性，新生儿和早产儿禁用。慢性肝炎和肝硬化患者，可以选用β内酰胺类抗菌药物、多粘菌素、氨基糖甙类抗生素、磷霉素、万古霉素类，慎用林克霉素、红霉素、利福平等对肝脏有损害的药物。（二）肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用1.可选用，按原治疗量或略减量氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑。2.可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP。3.避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素、氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶。4.不宜使用四环素类、呋喃妥因、萘啶酸。七、抗菌药物的选择（一）选择安全有效的给药方案选择安全有效的给药方案，一定是PK/PD，以及药物不良反应相结合，才能保证安全有效。幻灯35显示的两个三角，一个是效、量、时，一个是ADR（药物不良反应）、剂量、时间的关系。以氨基糖甙类给药方案为例，一次给药耳毒性、肾毒性小于等于多次给药。因为氨基糖甙类药物PD是浓度依赖性，而不良反应是时间依赖性，所以，多次给药会增加不良反应。对于半衰期短的碳青霉烯类抗生素，PD是时间依赖性，而ADR是浓度依赖性，因此，一天一次给