杜教授-早期胃癌筛查

早期胃癌筛查上海长海医院杜奕奇胃泌素-17与胃癌一二三胃蛋白酶原与胃癌内镜精查四早期胃癌筛查策略主要内容GLOBOCAN2012/中国卫生统计年鉴2010我国胃癌的发病情况我国是“胃病大国”，胃病患者总数超过3亿，社会和经济负担巨大我国胃癌每年新发34万例（22.7/10万，仅次于肺癌），死亡率达17.9/10万，是恶性肿瘤死亡率第3位胃癌起病隐匿，近半数患者无特异或报警症状胃的普检和筛检没有大力推行，人群认知度和接受度低我国早诊、早治水平低于发达国家我国经济发展不平衡，大部分欠发达地区的胃癌发病率要远高于城市我国胃癌早期诊断率低，发现时85%患者丧失手术机会2008年人均GDP分布图我国胃癌发病率和病死率处于世界高位！我国胃癌的发病情况我国胃癌的发病情况早期胃癌总体复发率为10%左右,治疗后5年生存率可达90%进展期胃癌总体复发率为50-70%,治疗后5年生存率仍不到20%。早期胃癌的发现与预后相关胃癌预后与诊治时机密切相关IsobeY.GastricCancer2011早检出、早诊断、早治疗可以有效降低胃癌死亡率我国胃癌早期诊断率低原因：缺少有效筛查手段、内镜精查不够亚洲消化道肿瘤发病趋势GLOBOCAN2012食道癌胃癌结肠癌诊断临床诊断影像学诊断内镜诊断分子生物学诊断其他诊断方法早期发现是肿瘤防治的关键普通胃镜放大内镜色素内镜超声内镜…….内镜诊断大多数早期胃癌能通过胃镜检查发现在发展成胃癌的整个过程中，均伴随着胃蛋白酶原（PG）的变化，利用血清PG的测定，进行胃癌早期诊断的普查和胃癌的预防干预计划已经在日本、芬兰、挪威等国家实行。胃蛋白酶原分子生物学诊断日本是通过血清PG普查筛选早期胃癌最成功的国家，其使胃癌的早诊率提高到90%通过检测血清PG、再进行胃黏膜活检，成为目前筛检胃癌的优化方案，可提高检出率，降低总医疗费用还需大样本进一步比较分析我国诊断胃癌的最佳界值、敏感性及特异性，以便提高胃癌的筛查和早期诊断胃蛋白酶原分子生物学诊断中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见(2014年，长沙).中华消化内镜杂志2014,31(7):361CorreaP,PiazueloMB.Thegastricprecancerouscascade.JDigDis2012;13(1):2-9.胃癌发生的“Correa模型”EINEarlycancerAdvancedcancer慢性胃炎的转归慢性胃炎人群中慢性萎缩性胃炎的比例在不同国家和地区之间存在较大差异，一般与胃癌的发病率呈正相关萎缩性胃炎伴肠化或异型增生者发生胃癌的危险性增加萎缩性胃炎每年的癌变率约为0.5%～1%有证据表明慢性萎缩性胃炎的发生是H.pylori感染、环境因素和遗传因素共同作用的结果。中国慢性胃炎共识意见全国第二届慢性胃炎共识会议血清学检查LeungWK.LancetOncol2008;YuanY.CancerBiolMed2013高效、低廉、依从性好、简便易行适合大规模胃癌筛查一、胃蛋白酶原与胃癌RieckenB.PrevMed,2002胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）PGⅠ：由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌PGⅡ：除了胃底腺，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺也能分泌PGR：PGⅠ/PGⅡPG法用于胃癌筛查，已被多部共识意见推荐缺点：阳性预测值较低反映胃体萎缩PGIPGRFockKM.JGastroenterolHepatol2008;中华消化内镜杂志2014随着胃病的发展，血清中PGI先升高再降低、PGII升高后维持较高水平（如图），这样PGI、PGII、PGI/PGII比值的异常会提示不同的胃病，所以PG是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标。胃蛋白酶原生物学功能日本一项针对5567例志愿者研究发现，PGI≤70ug/L和PGI/PGⅡ≤3.0方案筛选早期胃癌方案阳性预测值1.4%。一、胃蛋白酶原与胃癌010203从1991年起，日本开始应用血清胃蛋白酶原检测法对无症状中年人群进行长期的胃癌早筛胃蛋白酶原检测人数：101,892实际接受内镜检查人数：13,789检出罹患胃癌患者：1250480％处于胃癌早期建议进行后续内镜检查：20%日本运用胃蛋白酶原PG的实例1991年到2005年(15年期间)Hp和日本血吸虫共感染对Hp所致萎缩（胃蛋白酶原比值）的影响H.pylori阴性H.pylori阳性44333934n=RatioofPepsinogenI/II20051015S.j感染S.j非感染p0.05p0.001DuYetal.Microbesinfect2006,8:52-60血吸虫感染改变机体对Hp的免疫状态H.pyloritotalIgGunits220200180160140120100806040200RatioofpepsinogenI/II20151050S.j–ve(n=33)S.j+ve(n=44)r=-0.534p0.01r=-0.345p0.05DuYetal.Microbesinfect2006,8:52-60胃窦G细胞分泌，刺激胃酸分泌、促进细胞增殖分泌水平受胃内pH值和胃窦G细胞数量影响胃窦萎缩时，S-G-17降低Väänänen.EurJGastroenterolHepatol2003胃泌素-17（gastrin，G-17）GI7反映胃窦萎缩二、胃泌素-17与胃癌胃泌素（gastrins）研究历史1905年，英国剑桥大学的生理学家Edkins发现1964年，Gregory和Tracy-功能与结构合成与分泌分泌部位：胃窦G细胞DNA片段：17号染色体g区，4.1kb，编码101个氨基酸二、胃泌素-17与胃癌翻译后加工过程：前胃泌素原（preprogastrin）前胃泌素（progastrin）甘氨酸延伸型胃泌素（glycineextendedgastrin，G-Gly）：G-Gly34和G-Gly17成熟胃泌素（amidatedgastrin）：G-34和G-17（80-90%）二、胃泌素-17与胃癌胃泌素的生理功能刺激胃酸分泌营养胃肠道上皮细胞、促进细胞增殖与分化迷走神经胃泌素释放肽（GRP）+二、胃泌素-17与胃癌血清胃泌素的检测方式空腹S-G17fast：测定条件为受试者前晚禁食、禁水、禁烟，次晨空腹采血，可以反映G细胞分泌胃泌素的基础水平餐后S-G17prand：服用蛋白饮品（将20g或10g蛋白质粉溶解于150ml开水中）20min后的测定值，反映G-17进食刺激后分泌水平二、胃泌素-17与胃癌胃泌素在胃粘膜的癌变机制中起关键作用，涉及肿瘤细胞增殖、调节凋亡、血管形成和浸润侵袭等方面Watson.NatRevCancer,2006,6(12)二、胃泌素-17与胃癌促进细胞增殖激活REG基因→促进干细胞增殖。在ECL细胞中表达和胃癌细胞中都能表达，促进细胞增殖促进细胞周期蛋白cyclinD1：通过β-catenin（wnt通路）/CREB通路促进EGFR、EGF表达下调SHH基因→调节细胞增殖和凋亡，与胃粘膜萎缩与肠化有关Pradeep,etal.Oncogene,2004,23(20):3689-99二、胃泌素-17与胃癌促进血管生成激活HB-EGF和COX-2基因，高胃泌素血症患者的肿瘤边缘的微血管密度较高CancerRes.2006Apr1;66(7):3504-12.二、胃泌素-17与胃癌经典的转基因鼠试验：HG（成熟胃泌素）与腺癌INS-GAS转基因鼠HGHP8mon，11/13粘膜内癌在HG（成熟胃泌素高于4倍）的刺激下，胃粘膜壁细胞数量增加，胃酸分泌增多，5个月后壁细胞数量开始下降，进而发生萎缩、肠化、上皮内瘤变，20个月后6/8只转基因鼠发展成胃体癌Wang.etal.Gastroenterology,2000,118（1）二、胃泌素-17与胃癌转基因鼠试验：阻断胃泌素受体INS-GAS转基因鼠YF476无CAG、GC用YF476阻断CCK-2受体，可以抑制INS-GAS转基因鼠胃粘膜发生萎缩、癌变，进一步证明了胃泌素及其受体在胃粘膜萎缩和癌变过程中的作用Takaishi,etal.Gastroenterology,2005,128(7)二、胃泌素-17与胃癌低胃泌素血症（Hypogastrinemia）与胃癌的关系机制不同：低胃泌素→低胃酸→细菌繁殖1y肠化胃窦癌（6/10）Zavros,etal.Oncogene,2005,24（14）knockoutFriis-Hansen,etal.Gastroenterology.2006,131(1)二、胃泌素-17与胃癌胃癌组织可以分泌胃泌素及其受体CCK-B胃癌细胞株：MGLVA1，ST16，MKN45，RD19，AGSMcWilliams,etal.Gut.1998Jun;42(6):795-8.二、胃泌素-17与胃癌人类胃癌及癌前病变组织存在胃泌素及受体CCK-2Henwood,etal.BrJSurg,2001,88（4）胃窦胃体肠化胃癌胃泌素及其受体在癌前病变时就开始起作用，且各病变组织存在自分泌现象279例胃癌病理标本，免疫组化分析胃泌素表达阳性率：47.7%（133/279）受体CCK-B表达阳性率：56.5%（158/279）Hur,etal.JCancerResClinOncol.2006Feb;132(2):85-91.二、胃泌素-17与胃癌血清胃泌素检测对胃癌诊断和筛查价值胃癌患者的血清胃泌素水平有升高趋势，特别是胃底癌、胃体癌和胃角癌等近端胃癌血清胃泌素水平较高各研究因纳入的胃癌病例数、癌变部位比较，其诊断界限值和诊断价值差别较大G-17测定有助于判断萎缩是否存在及其分布部位和程度胃体萎缩者，泌酸腺减少，胃内呈现低胃酸状态，导致血清胃泌素G17水平升高胃窦萎缩者，G细胞的数量减少，血清胃泌素G-17水平下降全胃萎缩者（多灶萎缩）则G-17降低多数学者认为，空腹血清G-17小于1pmol/L可作为胃窦萎缩性胃炎的界值Hansen,etal.Gut,2007,56(7)二、胃泌素-17与胃癌Väänänen.EurJGastroenterolHepatol2003;ShiotaniA.IntJCancer2005可以全面评估胃粘膜萎缩情况可以提高胃癌诊断与筛查的准确性血清PG联合G-17法GI7反映胃窦萎缩反映胃体萎缩PGI二、胃泌素-17与胃癌德国病例对照研究：胃癌组337例对照组337例检测S-G、CagA、IL-8等结果：cut-off值（S-G）=38.88pmol/L胃癌组74例对照组77例，检测G、pro-Gcut-off值（S-G）=32PM；cut-off值（S-G）=122pmol/L丹麦Stanislaw的一项病例对照研究中，其诊断界限值为32pmol/LKonturek,etal.ScandJGastroenterol.2002,37(8)Konturek,etal.Digestion.2003,68(4)二、胃泌素-17与胃癌我国病例对照研究：458例，胃癌组141例，对照组77例结果:胃癌组的血清G-17水平远高于对照组G-17cut-off值=14.61PM，SE=75.2%，SP=71.3%PGⅠ和PGRcut-off值分别为57.15μg/L和2.99三者的敏感度和特异度均在70%以上Cao,etal.JDigDis.2007,8(1)二、胃泌素-17与胃癌埃及病例对照研究胃癌组20例胃炎组20例对照组20例检测S-G-17、E-cadherin等结果：胃癌组的胃泌素水平远高于对照组和胃炎组，cut-off值=26PM，SE=80%，SP=100%韩国病例对照研究1006例，其中胃癌组380例，对照组228例结果：胃癌组的血清G水平远低于对照组，但无差异可能和胃癌组成有关（弥散型