主要组织相容性复合体 MHC

主要组织相容性复合体(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)发现历史SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseACCEPTEDSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseREJECTEDTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)F1hybrid(onesetofallelesfromeachparent)AxBAxBACCEPTEDParentalstrainsABXMiceofstrain(AxB)areimmunologicallytoleranttoAorBskinREJECTEDABSkinfrom(AxB)micecarryantigensthatarerecognisedasforeignbyparentalstrainsImmunogeneticsofgraftrejectionTransplantrejectionisduetoanantigen-specificimmuneresponsewithimmunologicalmemory.Primaryrejectionofstrainskin/e.g.10daysSecondaryrejectionofstrainskine.g.3daysPrimaryrejectionofstrainskine.g.10daysNaïvemouseLycTransferlymphocytesfromprimedmouseImmunogeneticsofgraftrejection30年代中，美国免疫学家吉罗格·D·斯奈尔(GeorgeD.Snell)研究和培养出congenic小鼠，这些小鼠除了单个的位点或基因区不同外，其他遗传学特性相同。他通过该模型进行小鼠的组织移植实验提出:不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的，即组织相容性抗原(也称H抗原),由H基因控制。主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)1958年，法国免疫学家让·多塞(JeanDausset)在输血的患者体内发现了抗白细胞的同种抗体，这一发现揭示了人类的HLA系统。发现了人类白细胞抗原(HLA)和决定这些抗原的基因HLA基因，即相当于小鼠的H基因;还证实人类和其他许多动物都具有MHC。他建立的血清学方法为鉴定人类HLA抗原系统提供了有力的工具。现已知有7种HLA型，即D、DR、DQ、DP、B、C和A。前4种称为Ⅱ类抗原，后3种称为Ⅰ类抗原。主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)美国医学家和免疫学家巴努·贝纳塞拉夫(BarujBenacerraf)在研究器官移植排斥现象时，发现了MHC(主要组织相容性复合体)中的免疫应答基因(Ir)，指出免疫现象由此基因所控制，将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。3人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础，并共同获得1980年诺贝尔生理学或医学奖。主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)NobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1980fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions吉罗格·D·斯奈尔(GeorgeD.Snell)巴努·贝纳塞拉夫(BarujBenacerraf)让·多塞(JeanDausset)主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)澳大利亚病毒学和免疫学家彼得·C·杜赫提(PeterC.Doherty)和瑞士免疫学家罗夫·M·辛克纳吉(RolfM.Zinkernagel)首次证明:细胞毒性T细胞对病毒感染细胞的识别受主要组织相容性复合体(MHC)的限制,只能识别与自身表达的MHC相同的细胞。进一步证实：T细胞所受的这种限制不是遗传决定的,而是T细胞在胸腺内发育过程中阳性选择的结果。主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)NobelPrizeinPhysiologyorMedicinein1996fortheirdiscoveriesconcerning“thespecificityofthecellmediatedimmunedefense”PeterC.DohertyRolfM.Zinkernagel主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)：通过移植鉴定与组织相容性有关的抗原；主要组织相容性抗原系统(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)：能引起较强移植排斥反应的抗原；主要组织相容性抗原(MajorHistocompatibilityAntigen)概念主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)：编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群/染色体区域人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)：人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLA小鼠的第Ⅱ组抗原与肿瘤及移植排斥有密切关系，命名为histocompatibility-2，H-2：H-2代表小鼠的MHC复合体概念主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex)MHC的生物学功能并非主宰移植物排斥，因为在自然界一般不发生个体间组织和器官的交换和移植,用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的；MHC主要功能：T细胞分化发育特异性免疫应答的启动与调节(提呈抗原)MHC结构复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！是免疫遗传学的主要研究内容。概念经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因Ⅰ类基因及其产物小鼠：第17号染色体的H-2-----K、D、L位点---编码Ⅰ类分子的α链人：第6染色体短臂6p21.31----B、C、A三个座位---编码Ⅰ类分子的α链Ⅱ类基因及其产物小鼠：Ab、Aa、Eb和Ea位点---编码Ab/Aa、Eb/Ea四条肽链人：DP、DQ和DR三个亚区---编码DQ/DQ、DR/DR、DP-DP经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因MHC复杂性的物质基础MHC结构十分复杂：HLA是人体多态性最丰富的基因系统！多基因性：指复合体由多个位置相邻的基因座位所组成而编码产物具有相同或相似的功能多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；人Ⅰ类基因：B、C、A三个座位人Ⅱ类基因：DP、DQ和DR三个亚区多态性：指一个基因座位上存在多个等位基因MHC复杂性的物质基础经典I类基因经典II类基因ABCDRADRB1DRB3DQADQB1DPA1DPB1等位基因数478805256352723347323125因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。多态性：MHC复杂性的物质基础某基因座位、某个体最多只能有两个等位基因，分别来自父、母；MHCⅠMHCⅡHLA-A、B、CHLA-DR、DQ、DP123456123456MHC的遗传学特点共显性表达：每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子；遗传与变异，自然选择的结果！连锁不平衡：HLA不同基因座位的各个等位基因在人群中以一定的频率出现；意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。MHC多态性的生物学意义MHC高度多态性是生物具有强大生命力的物质基础。赋於整个物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境及各种病原体的侵袭。对于某个体：对某病原体的侵袭缺乏诱导免疫反应的能力或诱导的免疫反应的能力低下；有利的方面不有利的方面对于某个体：疫苗研制考虑MHC的多态性；对于某个体：器官、组织、细胞移植需要配型等。MHC多态性：从基因的储备上，造就了各式各样的个体，他(她)们对抗原(病原体)入侵的反应性和易感性并不相同。MHC结构及其多基因特性经典的MHCⅠ类和Ⅱ类基因它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因主要参与调控固有免疫应答，不显示或仅显示有限的多态性。Ⅰ类基因及其产物组织分布所有有核细胞表面HLA-C表达在绒毛滋养层细胞高表达淋巴细胞/5×105分子/细胞Mφ，DC低表达肺、心、肝细胞、神经细胞成纤维细胞、肌细胞重链的基本结构Ⅰ类基因及其产物由三个胞外结构域(1、2、3)、穿膜区和胞质区组成远膜端的两个结构域1和2构成抗原结合槽3免疫球蛋白超家族(IgSF)结构域，是T细胞CD8分子结合部位轻链的基本结构轻链为2微球蛋白(2m)编码基因位于第15号染色体稳定重链并使其有效表达于表面Ⅰ类基因及其产物抗原结合槽Ⅰ类基因及其产物两个-螺旋组成凹槽的壁，使凹槽二头封闭；八条-片层构成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。Ⅰ类基因及其产物其中第2位和第9位氨基酸为锚着残基(anchorresidue)二头封闭的凹槽，容纳抗原肽的最佳长度为9个氨基酸；(b)抗原结合槽插入凹槽，底部的“袋”中，通过氢键与Ⅰ分子结合抗原肽中间隆起部位作为T细胞表位被TCR识别。Ⅱ类基因及其产物组织分布APC(DCs，Bcells，Mφ)活化的T细胞链和链以非共价键组成异二聚体(dimer)各有二个胞外结构域(1、2和1、2)、穿膜区和胞质区组成1和1形成抗原肽结合槽Ⅱ类基因及其产物链和链以非共价键组成异二聚体(dimer)2和2结构域与Ⅰ类分子的3相似，与T细胞表面CD4受体结合Ⅱ类基因及其产物Ⅱ类分子抗原结合槽两个-螺旋(分别来自1和1链)组成凹槽的壁，使凹槽二头开放；八条-片层(分别来自1和1链)构成凹槽的底，底部有“袋”(pocket)。Ⅱ类基因及其产物Ⅱ类分子双二聚体(dimerofdimers)两个抗原肽结合槽反向相互结合与二个CD4分子结合Ⅱ类基因及其产物MHCⅠ类和Ⅱ类分子的抗原结合槽HLA-DR1HLA-A2Ⅰ和Ⅱ类分子抗原结合槽极为相似MHCⅠ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用Ⅰ类分子结合的抗原肽Ⅱ类分子结合的抗原肽9个氨基酸多肽13~18个氨基酸多肽9个氨基酸为核心结合序列CorebindingsequenceMHCⅠ类和Ⅱ类分子和抗原肽的相互作用包容性(flexibility)：MHC分子对抗原肽的识别并非呈现严格的一对一关系，而是一种类型的MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段，由此构成两者相互作用的包容性共同基序中以‘x’表示的氨基酸，其顺序和结构可以改变；同一MHC分子(特别是Ⅱ类分子)所要求的锚定残基往往不止一种氨基酸，结果是，符合某一共同基序的肽链数量可以相当地多，造成一种MHC分子有可能结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；不同MHC分子接纳的抗原肽，也可以拥有相同的共同基序。MHCclassIaccommodatepeptidesof8-10aminoacids2-M-chainPeptideMHCclassIIaccommodatepeptidesof13aminoacids-chain