中国骨髓瘤诊治指南(完整版)

中国多发性骨髓瘤诊治指南中华医学会血液学分会中国医师协会血液专科医师分会概况多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等MM的诊断MM的诊断标准、分型和分期诊断标准—有症状骨髓瘤血/尿M蛋白：无血、尿M蛋白量的限制，大多数病例IgG30g/L或IgA25g/L或24h尿轻链1g，但有些有症状MM患者低于此水平骨髓单克隆浆细胞或者浆细胞瘤：单克隆浆细胞通常10%，但未设定最低阈值，因为约5%有症状MM患者骨髓浆细胞10%，但诊断不分泌型骨髓瘤时需要浆细胞≥10%，单克隆浆细胞需要行免疫组织化学染色证实κ或λ轻链限制性表达出现骨髓瘤相关器官或者组织损害（CRAB）：高钙血症、肾功能不全、贫血、溶骨损害有症状MM最重要的标准是确定终末器官的损害，包括：贫血、高钙血症、溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染诊断标准—无症状（冒烟型）骨髓瘤血清M蛋白达到骨髓瘤水平（30g/L），和（或）骨髓中单克隆浆细胞≥10%无骨髓瘤相关的器官和组织损害（CRAB）或骨髓瘤相关症状MM的临床分型依据增多的异常免疫球蛋白类型IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型轻链型双克隆型不分泌型依据轻链类型κ型λ型12MM的临床分型分型特点IgG型骨髓瘤约占MM的半数以上，并分为IgG1-IgG4亚类。该型易发生感染，但淀粉样变和高钙血症少见。IgG3亚类易导致高粘滞综合征。IgA型骨髓瘤约占MM的25%，并分为IgA1与IgA2亚类。该型高钙血症、高粘滞综合征和淀粉样变的发生机会较多，易造成肾功能损害，预后差。IgD型骨髓瘤占2%，轻链蛋白尿严重，肾衰竭、贫血、高钙血症、淀粉样变较常见，易转变为浆细胞白血病和髓外浆细胞瘤，生存期短，预后差。IgE型骨髓瘤仅有数例报道，极为罕见。轻链型骨髓瘤约占10%-20%，λ轻链型居多，溶骨性病变、肾功能不全、高钙血症及淀粉样变的发生率高，预后差。非分泌型骨髓瘤约占1%，血清及尿内不能检出M蛋白，M蛋白仅存在于浆细胞内，为不分泌型；极少数浆细胞内亦不能测得M蛋白，为不合成型。此类浆细胞在形态上更加幼稚，临床上患者相对年轻，骨质破坏更加突出。西安杨森制药有限公司，多发性骨髓瘤简介MM分期：Durie-Salmon分期体系分期Durie-salmon分期I期Hb100g/L血清钙≤3.0mmol/L（12mg/dL）骨骼X线：•骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤血清骨髓瘤蛋白产生率低•IgG50g/L•IgA30g/L•本周蛋白4g/24小时瘤细胞数＜0.6×1012/m2体表面积II期不符合I和III期的所有患者，瘤细胞数（0.6～1.2）×1012/m2体表面积III期Hb＜85g/L血清钙＞3.0mmol/L（12mg/dL）血清或尿骨髓瘤蛋白产生率非常高：•IgG＞70g/L•IgA＞50g/L•本周蛋白＞12g/24h骨骼检查中溶骨病损大于三处，瘤细胞数＞1.2×1012/m2体表面积亚型A肾功能正常：血清肌酐水平176.8mol/L（2mg/dL）亚型B肾功能异常：血清肌酐水平≥176.8mol/L（2mg/dL）MM分期：国际分期体系（ISS）分期国际分期体系（ISS）I期β2微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/LII期不符合Ⅰ期和Ⅲ期的所有患者III期β2微球蛋白≥5.5mg/L不同分期MM患者的中位生存时间不同依据ISS分期中位生存时间（月）患者的ISS分期越高，中位生存时间越短MM的鉴别诊断鉴别诊断反应性浆细胞增多症（RP）原发性巨球蛋白血症（WM）转移性癌的溶骨性病变其他可以出现M蛋白的疾病：•意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）•系统性轻链型（AL）淀粉样变性•孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）•浆母细胞性淋巴瘤（PBL）•HHV8阳性浆母细胞性淋巴瘤（HHV8PL）RP的诊断要点存在原发病：如慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等浆细胞≤0.30且无形态异常免疫表型：反应性浆细胞的免疫表型为CD38+CD56-CD19+，而MM为CD38+CD56+CD19-M蛋白鉴定：无单克隆免疫球蛋白或其片段细胞化学染色：浆细胞酸性磷酸酶以及5’核苷酸酶反应多为阴性或弱阳性，MM患者均为阳性IgH基因克隆性重排阴性WM的诊断要点血中IgM型免疫球蛋白呈单克隆性增高，同时其他免疫球蛋白正常或轻度受抑制影像学：X线摄片较少见骨质疏松，溶骨性病变极为罕见浆细胞形态：骨髓中以淋巴细胞及浆细胞样淋巴细胞多见。淋巴结、肝、脾活检提示是弥漫性分化好的或浆样淋巴细胞性淋巴瘤免疫表型：多为IgM+，IgD-，CD19+，CD20+，CD22+，CD5-，CD10-及CD23-转移性癌的溶骨性病变的诊断要点骨痛以静止及夜间明显血清碱性磷酸酶常升高多伴有成骨表现，在溶骨缺损周围有骨密度增加骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞多数患者可查见原发灶，但部分患者可找不到原发灶MGUS*的诊断要点血中M蛋白＜30g/L骨髓中单克隆性浆细胞＜0.10没有ROTI、没有其他B细胞增殖性疾患或轻链相关的淀粉样变性以及其他轻链、重链或是免疫球蛋白相关的组织损伤*MGUS：指血清中出现单克隆免疫球蛋白但无浆细胞病或其他相关疾病存在的一种病态系统性AL淀粉样变性的诊断要点存在淀粉样蛋白相关的系统性症状：如肾、肝、心、胃肠道或外周神经受累时引起组织刚果红染色阳性：如脂肪抽取物、骨髓或器官活检等确定淀粉样蛋白为轻链相关性蛋白的证据：可通过质谱法蛋白分析或免疫电子显微镜检查等方法证实，但免疫组化法得出的结果可能不可靠存在单克隆浆细胞增殖性疾病的证据：血尿M蛋白、异常游离轻链比或骨髓中克隆性浆细胞孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）的诊断要点活检证实为单个部位的单克隆性浆细胞瘤，X线、MRI和/或氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）检查证实除原发灶外无阳性结果，血清和/或尿M蛋白水平较低多部位骨髓穿刺涂片或骨活检浆细胞数正常，标本经流式细胞术或PCR检测无克隆性增生证据无骨髓瘤相关性脏器功能损害MM的诊断要点：在单克隆浆细胞增生的前提下伴有相关脏器功能的损害PBL的诊断要点常发生于HIV阳性或使用免疫抑制剂等导致的免疫缺陷患者发病部位多局限于口腔等结外器官，病情进展迅速形态学与免疫表型与MM相似：•形态上表现明显的浆细胞样特征，核分裂相易见•免疫表型多表达CD38、CD138、VS38c和MUM1，不表达或弱表达CD45、CD20和PAX5，但Ki67指数常较高（＞90%）多伴EB病毒阳性，EB病毒编码的RNA（EBER）原位杂交检测阳性，但很少表达LMP1存在克隆性IgH基因重排除部分可能由浆细胞瘤转化而来病例，一般不存在M蛋白，无骨破坏的影像学证据HHV8PL的诊断要点常由HHV8相关的多中心Castleman病进展而来，易侵犯淋巴结和脾，所有病例HHV8阳性临床表现为免疫缺陷、淋巴结肿大和脾大，常伴有Kaposi肉瘤形态学表现为小片融合的HHV8潜伏期核抗原（LANA-1）阳性的浆母细胞膨胀性生长，完全破坏淋巴结和脾脏结构免疫表型：核染色LANA-1阳性并限制性强表达λ轻链cIgM，CD20+/-、CD79a-、CD138-、CD38-/+、CD27-、EBER-；而滤泡间浆细胞cIgM阴性，cIgA阳性，表达多种轻链型，LANA-1阴性无IGV基因突变总结多发性骨髓瘤（MM）是浆细胞恶性增殖性疾病，诊断MM时要与RP、WM、MGUS等疾病进行鉴别依照增多的异常免疫球蛋白类型可将MM分为IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。根据轻链类型分为κ、λ型MM的分期有Durie-Salmon分期体系和ISS）两种类型，并且在ISS分期中，MM患者的分期级别越高，中位生存时间越短中国多发性骨髓瘤诊治指南多发性骨髓瘤的治疗MM的治疗原则无症状骨髓瘤或Durie-Salmon分期Ⅰ期患者不建议化疗（除非进行临床试验），至少每3个月复查相关指标，直至出现症状后再治疗有症状的MM患者应积极治疗年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物所有适合临床试验者，应优先考虑进入临床试验MM的治疗症状性骨髓瘤的治疗目录诱导治疗原发耐药MM的治疗MM复发的治疗巩固治疗维持治疗自体干细胞移植异基因干细胞移植支持治疗诱导治疗：年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者BD：硼替佐米+地塞米松PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松TD：沙利度胺+地塞米松VAD±T：长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺年龄≤65岁或适合自体干细胞移植者治疗4个疗程，或4个疗程以下但已经达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集*具有统计学差异；NE：未评估诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案能获得显著高质量缓解率，并且疗效优势在移植后继续保持1.HarousseauJL,etal.JCO.2010;28(30):4621-4629.2.Cavoetal.IMW2009;Abstract451.3.SonneveldP,etal.ASH2010;Abstract40.研究IFM2005/011GIMEMA2HOVON65MM/GMMG-HD43BDvsBAD(n=240vs242)BTDvsTD(n=226vs234)PADvsVAD(n=308vs305)诱导后疗效（移植前评估）CR5.8%vs1.4%*21%vs6%*NECR/nCR14.8%vs6.4%*32%vs12%*11%vs5%*≥VGPR37.7%vs15.1%*62%vs29%*42%vs15%*移植后疗效（巩固治疗前评估）CR8.7%vs16.1%*43%vs23%*NECR/nCR35.0%vs18.4%*55%vs32%*49%vs34%*≥VGPR54.3%vs37.2%*76%vs58%*76%vs55%*诱导治疗：年龄65岁或不适合自体干细胞移植者MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松MP：马法兰+强的松TD：沙利度胺+地塞米松DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松VAD：阿霉素+地塞米松±长春新碱M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松年龄65岁或不适合自体干细胞移植者治疗持续至直至获得PR及以上疗效*目前马法兰尚未在中国上市诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案（MPV）显著提高MM患者的缓解率，且显效更快中位随访16.3个月数据MPV组n=337MP组n=331P值CR（%）3040.001CR+PR（%）71350.001中位至缓解时间（月）1.44.20.001中位至CR时间（月）4.25.30.001SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-17.VISTA研究：MPV：马法兰+强的松+硼替佐米；MP：马法兰+强的松VMP（n=130）VTP（n=130）ORR80%81%CRIF-20%27%CRIF+12%10%PR48%46%中位至首次获得缓解的时间（月）1.61.6中位至获得CR的时间（月）4.44.9Mateosetal.Blood2009;114:Abstract3(Oral)诱导治疗：硼替佐米为基础的治疗方案治疗MM患者能够获得更高的缓解率GEM05MAS65研究：VMP：硼替佐米+马法兰+泼尼松；VTP：硼替佐米+沙利度胺+泼尼松诱导治疗：疗效评估诱导治疗期间每个疗程复查M蛋白定量及相关的血液学指标；血清游离轻链可用于早期疗效判定及非分泌型骨髓