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8/18/2019第四章手性药物的制备技术1234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容临床药物1850种天然和半合成药物523种化学合成药物1327种非手性6种手性517种非手性799种手性528种以单个对映体给药509种以外消旋体给药8种以单个对映体给药61种以外消旋体给药467种在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。第一节概述1由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。CHOCH2OHHOH(+)D-glyceraldehydeCHOCH2OHHHO(-)L-glyceraldehyde对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。1850六、手性药物与生物活性之间的关系1、手性药物与受体2、手性药物与生物活性之间的关系阿替洛尔（ER:12）普萘洛尔(ER:130)美托洛尔（ER:270）均以外消旋体给药β受体拮抗剂（二）两个异构体有完全相反的药理作用（三）一个异构体有毒或有严重的副作用（四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药（五）两个异构体活性不同，合并用药有利茚达立酮1234⊙概述⊙外消旋体拆分⊙前手性原料制备手性药物⊙利用手性源制备手性药物内容第二节外消旋体混合物外消旋体化合物外销旋固溶体具有一定光学纯度的立体异构体的纯化分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对映体的含量不等。MSSRR外消旋化合物外消旋混合物TTP107MM’对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。非对映体结晶法(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-Bn盐p盐溶解度差异变大(d)-A-(l)-B(l)-A-(l)B结晶离解(l)-B(d)-A(l)-B(l)-A外消旋酸与光学纯的碱；外消旋碱与光学纯的酸形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉拆分剂（即光学纯的碱或酸）。P108~112拆分剂的种类(D,L)-PG(+)-CAS+(L)-PG-(+)-CAS(D)-PG-(+)-CAS(D)-PG(+)-CAS(L)-PG(+)-CASracemizationOH-OH-(D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。苯甘氨酸(+)-樟脑磺酸p111非对映体盐例3三、色谱拆分法色谱拆分法气相色谱法液相色谱法超临界色谱法毛细管电泳法手性试剂衍生法直接色谱拆分法手性流动相添加剂法手性固定相法P118~119手性固定相(chiralstationaryphase)法ChiralStationaryPhase两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。PulseFeedMobilePhase目前已开发和应用的CSPs1.蛋白质类键合相；2.多糖衍生化手性固定相；3.Pirkle刷型手性固定相；4.环糊精手性固定相；5.配位基交换型手性固定相；6.手性分子烙印固定相；手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异，据此实现手性溶质的分离。手性识别机理（1）----三点作用原理手性识别机理（2）----手性空穴与包容操作不连续固定相利用率低，产率较难提高流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高手性固定相法的优缺点拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。可实现大量制备，开发速度快。移动床(movingbed)色谱法a)普通色谱：不能连续操作，否则后出发的兔子总会追上先出发的乌龟。b)如果跑带向后移动的速率界于龟兔移动速率之间，则乌龟会随跑带向后移动，而兔子则仍向前运动，故可连续将龟兔放入跑带。龟兔赛跑的思想应用于色谱分离即为移动床：吸附剂（或称固定相）从上往下移动，而流动相从下向上移动。从而强保留组分随固定相逐渐下移，而弱保留组分则随流动相逐渐上移。这时可实现连续生产，与普通的色谱操作相比：产品质量稳定，流动相消耗小，产品浓度高，产率提高。但要移动固定相颗粒，操作困难，固定相亦易破碎。移动床色谱(Movingbedchromatography)模拟移动床色谱(Simulatedmovingbedchromatography)色谱柱不动，原料液入口、洗脱液入口、萃取液（含强吸附组分）和萃余液（含弱吸附组分）出口等四个进出口位置周期性沿流动相方向依次同时前移至下一根柱子出口，以四个进出口位置为参照物，则相当于色谱柱（即固定相）相对于流动相后移，达到与移动床相同的效果：操作连续，同时也克服了固定相真正移动的缺点。街头的霓虹灯看上去是灯在移动，但实际上只是灯的颜色在变化，灯并未移动。其它拆分新技术－超临界色谱法P119~120流动相为超临界流体为色谱方法为超临界色谱。所谓超临界流体（SupercriticalFluid，SCF）是指超过临界压力和临界温度的流体，这种流体兼具气体与液体的性质。1）粘度小，扩散系数大、密度高。2）比液体的扩散传质速率大，比气体具有较大的溶解能力。一些可用作超临界流体的物质超临界色谱装置1）扩散系数、传质速率以及最佳线速度均高于HPLC；2）分离温度低于GC，选择性高于GC；3）后处理简单，产品回收方便。p120RPkRSQkSR，P，S，QR，S两对映体与同一物质发生化学反应，生成P和Q，但两个反应速率相差悬殊，以致其中一个对映体绝大部分被反应消耗，而另一个对映体则绝大部分未被反应消耗。从而将分离难度大的（R，S）分离转化为分离难度小的（P，S）分离P115PS分离RkRkS四、动力学拆分技术例如,R异构体反应速度很快，(kRkS)，最初R和S各占50%，动力学拆分的结果是：1）50%S的起始原料2）50%的产物PRNHACCOOHRCOOHHNH2RCOOHHNHACL-acylase+*生物催化的动力学拆分OSO3NaOMeMeMeMeMeCOOHHMeOSO3NaOMeMeMeH(R)(S)+Aspergillusoryzeaprotease*organicphasewaterphase用L-酰基转化酶水解L-乙酰氨基酸，而不水解D-乙酰氨基酸。水解产物与未水解的D-乙酰氨基酸容易分离。稻曲酶蛋白酶只作用于（R）-布洛芬钠盐，得到(R)-布洛芬，进入有机相，很容易与未反应而仍存于水相的(S)-布洛芬分离。P115~116化学催化的动力学拆分N(Me)2OHN(Me)2OHH+N(Me)2OHHOTBHPTi(O-iPr)4/DIPT*Sharpless不对称环氧化，以叔丁基过氧化物为氧化剂，以四异丙氧基钛和酒石酸二异丙酯为催化剂，氧化外消旋氨基醇的某一个异构体，而留下另一个对映体，该对映体的ee值高达95%以上。氧化产物与未氧化的对映体比最开始的氨基醇两对映体容易分离。95%eeP116原理与生物催化的动力学类似，只不过是利用化学反应而不是利用生物反应来拆分。