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2019/8/17化学制药工艺第七章奥美拉唑的生产工艺原理2019/8/17化学制药工艺学习内容概述1203合成路线与及其选择2204-208奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218原辅材料的制备和污染治理4219-2202019/8/17化学制药工艺第一节概述一、奥美拉唑简介奥美拉唑是一类抗溃疡质子泵抑制剂(PPI)，主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、返流性食管炎等。自1997年，世界抗溃疡药物市场销售额居首位。一般作成肠溶胶囊。2019/8/17化学制药工艺2019/8/17化学制药工艺其它PPI抗溃疡药物2019/8/17化学制药工艺学习内容概述1203合成路线与及其选择2204-208奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218原辅材料的制备和污染治理4219-2202019/8/17化学制药工艺第二节合成路线及其选择奥美拉唑合成线路分析：断开a键2019/8/17化学制药工艺一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)反应2019/8/17化学制药工艺(一)5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的合成1、合成路线1优点：反应条件温和，工艺成熟，为国内厂家生产奥美拉唑采用的方法！乙氧基黄原酸钾2019/8/17化学制药工艺2、合成路线2优点：一勺烩，反应条件温和，收率高，有很高的实用价值！2019/8/17化学制药工艺反应机理：2019/8/17化学制药工艺3、合成路线3两步反应总收率可达65%，由于异硫氰酸烯丙酯或者异硫氰酸苯酯来源困难，大量制备收到限制！2019/8/17化学制药工艺(二)2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(7-7)的合成合成路线1？氧化硝化醚化重排氯化这是目前工业上采用的生产路线！2019/8/17化学制药工艺反应机理：2019/8/17化学制药工艺合成路线2重排？2019/8/17化学制药工艺（1）这个氧化反应机理是怎样的？（2）为何其他位置的CH3没有被氧化？2019/8/17化学制药工艺反应机理：是Pyridine的Minscireaction，自由基历程。先生成N-methoxypyridinium，然后经过如图反应历程！重排反应收率低，仅为40%。被路线1已取代！2019/8/17化学制药工艺(二)奥美拉唑的合成由7-8氧化到7-1，氧化剂可以是：间氯过氧苯甲酸（MCPBA）和高碘酸钠，将硫醚氧化成亚砜。这个氧化反应的机理是怎样的？所得产物为R和S异构体的混合物。2019/8/17化学制药工艺氧化反应的机理：过渡态2019/8/17化学制药工艺断开b处2019/8/17化学制药工艺二、2-氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反应两种原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大。2019/8/17化学制药工艺断开C处2019/8/17化学制药工艺三、4-甲氧基邻苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反应7-23合成路线长，制备困难，使整个路线较长，后处理麻烦，总收率低于路线12019/8/17化学制药工艺断开d处2019/8/17化学制药工艺四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑碱金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应碱金属盐7-25要求在低温下制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解反应条件苛刻。2019/8/17化学制药工艺学习内容概述1203合成路线与及其选择2204-208奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218原辅材料的制备和污染治理4219-2202019/8/17化学制药工艺本节以国内采用的合成路线为例，介绍奥美拉唑的生产工艺原理及其过程！2019/8/17化学制药工艺第三节奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)的生产工艺及其过程2019/8/17化学制药工艺(一)、4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备1.4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备一勺烩反应(1)工艺原理①氨基乙酰化的方法有哪些？②氨基进行乙酰化的原因？③硝酸进行硝化反应的机理？2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①乙酰化反应温度控制在0-5℃？②4-甲氧基乙酰苯胺与对氨基苯甲醚如何分离？所得产品乙酰化物如何处理以利于下一步硝化反应？③如何加快硝化反应的速率？2019/8/17化学制药工艺(3)工艺过程①配料比：对氨基苯甲醚：冰乙酸：乙酸酐：浓硝酸：冰水=1:2.56:0.9:1.15:4.2②操作方法：将对氨基苯甲醚、冰乙酸和水混合，搅拌至溶解。加入碎冰，0-5℃加入乙酸酐，搅拌下结晶析出。冰浴冷却下，加入浓硝酸，60-65℃保温10min。冷却至25℃，结晶完全析出后，抽滤，冰水洗涤至中性，干燥，得黄色结晶4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺，mp114-116℃，收率84%2019/8/17化学制药工艺2.4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备(1)工艺原理(2)反应条件与影响因素①反应碱液配制的比例：氢氧化钾：水：乙醇=176g:126mL:374mL②反应中加水稀释的目的是什么?2019/8/17化学制药工艺2019/8/17化学制药工艺2019/8/17化学制药工艺(3)工艺过程①配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺：碱液：水=1:1.86:1.56.②操作方法：将7-10加到已经配制好的碱液中，回流15min后，加水，再回流15min,冷却至0-5℃,抽滤，冰水洗涤三次，得砖红色固体的4-甲氧基-2-硝基苯胺(7-11)，mp122-123℃，收率88%。2019/8/17化学制药工艺(二)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备1、4-甲氧基邻苯二胺的制备(1)工艺原理常用到的还原剂有：金属的酸溶液、催化氢化、水合肼和硫化钠等方法。2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①产品如何纯化？②产品如何保存？(3)工艺过程①配料比：重量配料比为4-甲氧基-2-硝基苯胺：SnCl2：浓HCl=1:4.57:7.45.②操作方法：将SnCl2和浓HCl混合，搅拌溶解后，20℃加入4-甲氧基-2-硝基苯胺，搅拌3h。滴加40%氢氧化钠溶液至pH为14，温度不超过40℃.用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥。减压蒸出有机溶剂，得黄色油状物，冷冻后结晶为4-甲氧基邻苯二胺，收率为72%。2019/8/17化学制药工艺2、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备(乙氧基黄原酸钾)(1)工艺原理2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①原料的摩尔配比为4-甲氧基邻苯二胺：二硫化碳：氢氧化钾：乙醇=1:1.10:1.50:11.26.为什么？②产品7-6如何分离纯化？③尾气如何处理？(3)工艺过程搅拌下，将CS2和4-甲氧基邻苯二胺加到95%乙醇和KOH的混合液中，加热回流3h。加入活性碳，回流10min，趁热过滤。滤液与70℃热水混合，搅拌下滴加乙酸至pH为4-5，结晶析出，冷却至5-10℃结晶析出完全。抽滤，水洗至中性，干燥，得土黄色结晶7-6，mp为254-256，收率为78%。2019/8/17化学制药工艺二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程2019/8/17化学制药工艺(一)、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备(1)工艺原理2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①经过氧化反应，吡啶环以及吡啶环上的甲基没有被氧化，产物为N的氧化物，为什么？②产品7-16如何分离纯化？(3)工艺过程2019/8/17化学制药工艺2、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备(1)工艺原理2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①如何控制反应的温度？②硫酸脱水值(DVS)越高，硝化能力越强。DVS=混酸中硫酸的含量/（混酸中含水量+硝化后生成水量）(3)工艺过程搅拌下，温度控制在90℃以下，将浓硫酸滴加到7-16中，再缓慢滴加混酸。然后于90℃保温反应20h。冰浴冷却下，缓慢滴加40%NaOH至pH为3-4，用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥。减压浓缩回收氯仿，残留液为黄色液体，冷却后固化，得产品7-17。收率82.1%。2019/8/17化学制药工艺3、4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备(1)工艺原理2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①反应物7-17与甲醇钠的摩尔配比为1:1.5，以提高它的转化率。②产物容易吸潮，干燥处放置。(3)工艺过程将7-17和无水甲醇混合，加热回流下，滴加甲醇钠的甲醇溶液(甲醇钠：甲醇=1:3.85)回流12h。冷至室温，加水稀释反应液，减压回收甲醇，加水稀释残留液，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿后，得棕黄色固体7-18，回收率为80.6%。2019/8/17化学制药工艺(二)、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备1、3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备(1)工艺原理2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①反应中醋酸酐的作用？②重排反应要求无水操作，温度为110℃.(3)工艺过程将7-18和乙酸酐混合，搅拌下于110反应3h。减压浓缩回收乙酸酐。将残留液、甲醇、氢氧化钠和水混合，加热回流3h。减压回收甲醇后，加水稀释，用氯仿萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压浓缩回收氯仿，得棕黄色产品7-19，收率84.4%。2019/8/17化学制药工艺2、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备(1)工艺原理2019/8/17化学制药工艺(2)反应条件与影响因素①如何控制反应温度？②反应要求无水操作。(3)工艺过程搅拌下，将7-19的氯仿溶液降温至-5℃，滴加二氯亚砜，温度控制在0℃以下，滴毕，室温搅拌2h。减压浓缩至干，将残留物用异丙醇和无水乙醚的混合溶剂提纯，得7-7白色结晶，mp:126-128，收率63.1%。2019/8/17化学制药工艺三、奥美拉唑的生产工艺原理及其过程(一)、5-甲氧基-2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的制备（7-8）1工艺原理2019/8/17化学制药工艺2反应条件与影响因素①氢氧化钠：7-6:7-7=1.1:1:1.②甲醇和水为混合溶剂。③粗产品7-8可不经提纯，直接参加下一步反应。3工艺过程将7-6、甲醇、氢氧化钠和水混合，搅拌溶解后，加入7-7，回流状态下，滴加碱液(NaOH:H2O=1:4)，再回流反应6h。减压蒸除甲醇，用乙酸乙酯萃取残留液三次，用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕红色产物。丙酮和水为溶剂重结晶，得到白色固体硫醚7-8收率为80.5%。2019/8/17化学制药工艺(二)、奥美拉唑的制备1工艺原理常用的氧化剂有：30%H2O2、NaIO4或叔丁基氯酸酯(t-BuOCl)2019/8/17化学制药工艺2反应条件与影响因素①MCPBA与7-8的摩尔比为1:1.②反应溶剂为氯仿或者乙酸乙酯2019/8/17化学制药工艺③产物容易氧化分解，应避光于干燥阴凉处。2019/8/17化学制药工艺3工艺过程7-8溶于氯仿，将反应液冷却至-10℃以下，滴加MCPBA的氯仿溶液(MCPBA:氯仿=1:15.11)，室温搅拌15min。用饱和碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤反应液，无水硫酸镁干燥。减压浓缩至干，得棕黑色产物。用已腈处理粗品，得白色或几乎白色粉末奥美拉唑7-1，mp:154,收率67.4%。奥美拉唑7-1纯化不能采用加热重结晶的方法！2019/8/17化学制药工艺学习内容概述1203合成路线与及其选择2204-208奥美拉唑与中间体生产工艺原理及过程3209-218原辅材料的制备和污染治理4219-