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Lauren分型对胃癌治疗的指导价值和意义•胃癌Lauren分型和预后意义及流行病学变化•弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索–S-1\铂类\伊立替康\紫杉醇\等药物在弥漫型胃癌中的应用–在弥漫型胃癌中的探索•新的胃癌分子病理分型展望•小结主要内容胃癌病理组织学分型胃癌病理分型•大体形态：息肉型、溃疡型、溃疡浸润型、弥漫浸润型；•组织学分型：管状腺癌、乳头状腺癌、低分化腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌。少见类型：鳞癌、腺鳞癌、类癌、未分化癌•Lauren分型也是胃癌常用的组织学分型方法之一，分为肠型、弥漫型和混合型，该分型操作简便、可重复性高，对胃癌预后预测分析具有一定的指导价值胃癌Lauren分型2020/2/8肠型具有明显的腺管结构肿瘤细胞分泌黏液细胞呈极性排列弥漫型无腺管样结构缺乏细胞连接癌细胞散在并呈浸润性生长混合型兼有肠型和弥漫型成分EmilyS.Turner,JerroldR.Turnerdepartmentofpathology,theuniversityofChicago我国约一半的胃癌患者为弥漫型Miao-zhenQ,etal.JournalofTranslationalMedicine.2013,11:58.肠型呈减少趋势，弥漫型呈增长趋势•自1973-2000年，美国流病性调研显示肠型胃癌不断减少，弥漫型胃癌逐渐增多。HensonDE,etal.ArchPatholLabMed.2004;128(7):765-770P0.001发生率时间弥漫型肠型平均每年下降2.4%平均每年上升3.6%•另外，Munoz和Aswall对挪威三个时期不同类型的胃癌进行了分析，表明肠型胃癌发病率随时间的推移迅速下降，而弥漫型下降缓慢•Hanai等在日本进行了类似研究得出了同样结果肠型和弥漫型的主要区别Vauhkonenetal.BestPractResClinGastroenterol.2006;20(4):651-74.特征肠型弥漫型大体形态外生型溃疡型，弥漫浸润型显微镜形态腺管结构单个细胞，印戒细胞癌前状态萎缩性胃炎，肠上皮化生非萎缩性胃炎癌前病变腺瘤，异形增生小凹形增生？年龄老年青年，所有年龄组性别男性女性相似好发部位胃窦胃体转移部位淋巴结，肝脏淋巴结，内脏生物学特征雌激素保护？神经内分泌分化？幽门杆菌感染血清学常见（80–90%）常见（90%）Lauren分型与预后：弥漫型胃癌预后较差胃癌总生存率的多因素分析因素特征风险比95%CLP年龄﹤59≥591.1110.899-1.3740.328性别女男1.0570.843-1.3240.631Lauren分型肠型弥漫型0.7360.595-0.9100.005组织学分级好/适度差1.0250.899-1.1670.714大小﹥5cm≤5cm1.6051.307-1.972﹤0.001部位远端近端0.8520.697-1.0420.120肿瘤深度(T)2/3/411.8901.230-2.746﹤0.001淋巴结分期(N)1/2/301.3681.048-1.894﹤0.001淋巴管血管浸润(-)(+)1.2090.831-1.7590.321胃切除术的类型不完全完全1.1350.859-1.4680.582QiuMZ,etal.JTranslMed.2013;11:58弥漫型患者的5年生存率显著低于肠型患者1.Liuetal.AnticancerAqentsMedChem.2013Feb;13(2):227-34.2.Qiuetal.JTranslMed.2013;11:58.P0.0011261.7%41.1%52.7%44.1%ToGA研究提示：HER2+胃癌多为肠型Yung-JueBang,etal.Lancet2010;376:687–97沈琳等。中华肿瘤杂志，2013ToGA研究提示：Lauren分型与疗效有一定相关性BangYJ,etal.Lancet2010;376:687–97Her-2过表达的晚期弥漫型胃癌接受化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗较单纯化疗没有显著的生存获益弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索弥漫型胃癌自身特性：DPD高表达Y.Yamada,etal.JournalofClinicalOncology,2009ASCOAnnualMeetingProceedings.27(15S):4535Y.Yamada,etal.JournalofClinicalOncology.2011ASCOAnnualMeetingAbstracts.29(15):4021二氢嘧啶脱氢酶（DPD）Yamada等学者的研究显示：弥漫型胃癌的DPD表达水平显著高于肠型00.511.52.532DPD-value弥漫型n=82肠型n=86秩和检验IP5-FUS-1P0.001*P0.0001S-1构成及作用原理PatrickSchoffskia.Anti-CancerDrugs2004,15:85–106骨髓毒性神经毒性手足综合症心脏毒性胃肠道毒性(腹泻,口腔炎)抗肿瘤活性F-β-丙氨酸5-FU肿瘤胃肠道骨髓FdUMPOPRTFdUMPFdUMPS-1:DPD-吉美嘧啶Gimeracil奥替拉西钾Oteracil替加氟Tegafur体内代谢-S-1对肠型和弥漫型均有效：JCOG9912DPD高表达-弥漫型生存率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0051015PFS(mo)5-FUS-1DPD低表达-肠型1.0生存率0.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0051015PFS(mo)5-FUS-1ArmNmPFS(months)5-FU202.1S-1314.2HR2.0595%Cl(1.13-3.71)Logrankp-value=0.016ArmNmPFS(months)5-FU293.1S-1334.2HR1.0195%Cl(0.60-1.70)Logrankp-value=0.963Y.Yamada,etal.JournalofClinicalOncology,2009ASCOAnnualMeetingProceedings.27(15S):4535传统5-FU在弥漫型胃癌效果不佳2922702261981611229969513929241610530298258218182137110856043302015105420MonthsFromRandomization%SurvivalNatRiskS-1:5-FU:010203040506070809010002468101214161820222426283032S1联合顺铂（SP）显著改善弥漫型胃癌生存：FLAGSSP=S-1+顺铂FP=5FU+顺铂p=0.0413中位OS(月)HR95%CISP9.00.830.70-0.99FP7.1JafferA.Ajani,etal.JClinOncol.2010Mar20;28(9):1547-53.17弥漫型胃癌中的III期试验—DIGEST研究：ongoing主要终点:OS次要终点:PFS,TTF,RR,安全性病例数:500例弥漫型转移性胃癌、无化疗史S-1+CDDPS-1:25mg/m2bidfor21days,q4wksCDDP:75mg/m2ivonday1(最多6cycles)FU+CDDP5-FU:800mg/m224hrcivday1-5,q3wksCDDP:80mg/m2ivonday1(最多8cycles)RG-SOX方案不劣于SP方案：日本的注册临床研究S-1+L-OHP(SOX)n=340S-1:40mg/m2bid，治疗14天L-OHP:100mg/m2iv，第1天，每隔3周S-1+CDDP(SP)n=340S-1:40mg/m2bid，治疗21天CDDP:60mg/m2iv,第8天，每隔5周无法切除/复发胃癌初治病例随机分组结论：•主要终点PFS获得非劣效性统计结果。•SOX方案无需静脉水化和住院，临床使用更方便。•SOX方案可以考虑替代SP方案，作为晚期胃癌化疗的一线方案。【试验设计】【试验结果】【缓解率】SOX（n=318）SP（n=324）亚组分析：相对于SP，SOX对弥漫型胃癌更有效?类别亚组n性别男性477女性165年龄6530565≦3377044370≦199PS0452118327疾病状态不可切除533辅助(+)54辅助(-)55病理类型肠型289弥漫型353主要病灶无146有496转移部位肝253腹膜125腹部淋巴结568腹水271转移数目120322773≦162合计642HR95%CI0.954[0.779-1.169]0.904[0.640-1.278]1.058[0.821-1.364]0.868[0.682-1.105]1.016[0.824-1.253]0.825[0.601-1.133]0.883[0.714-1.093]1.173[0.858-1.605]1.414[[0.196-10.192]1.035[0.857-1.249]0.458[0.243-0.898]1.028[0.526-2.006]1.075[0.830-1.392]0.839[0.661-1.064]0.716[0.486-1.056]1.045[[0.860-1.271]1.007[0.769-1.320]0.858[0.580-1.268]0.921[0.766-1.108]0.922[0.710-1.198]1.048[0.756-1.454]0.930[0.715-1.211]0.822[0.588-1.149]1.004[0.840-1.199]KHiguchi,etal.ASCO-GI2013.SOX更好SP更好弥漫型胃癌中的III期试验-SOX-DGCA：ongoing随机、开放、平行对照、多中心Ⅲ期临床研究计划入组共446例SPS-1：80-120mg/dd1-14顺铂：75mg/m2d1-3iv每3周为一个周期SOXS-1：80-120mg/dd1-14奥沙利铂：130mg/m2d1iv每3周为一个周期•经组织学证实的不能手术的晚期或复发性弥漫型胃腺癌•18岁～75岁•有客观可测量肿瘤病灶•ECOG全身状态评分为0～2RXuRuihua，etal.NCT01824459紫杉醇对弥漫型胃癌更有效？Yamaguchi、Emi等人单药紫杉醇的小样本Ⅱ期临床研究中显示，弥漫型胃癌较肠型胃癌患者具有更高的有效率1.YamaguchiK,etal.Gastriccancer2002;5(2):90-52.EmiY.etal.SurgToday.2008;38(11):1013-20.%单药紫杉醇的反应率弥漫型弥漫型胃癌中的III期试验-PSvsSOX：ongoing多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究计划入组共240例紫杉醇+替吉奥（PS）S-1：80-120mg/dd1-14紫杉醇：135mg/m2d1iv每3周为一个周期奥沙利铂+替吉奥（SOX）S-1：80-120mg/dd1-14奥沙利铂：130mg/m2d1iv每3周为一个周期•初治进展期弥漫型胃癌•≥18岁•ECOG全身状态评分为0～2RBifeng，etal.含伊立替康的方案对弥漫型胃癌更有效？1.HiroyuklN,etal.GastricCancer.2011;14:72-80..2.NarikazuB,etal.LancetOncol2009;10:1063-1069.GC0301/TOP-002研究1JCOG9912研究2新的胃癌分子病理分型展望Lauren分型的扩展EmilyS.Turner,JerroldR.Turnerdepartmentofpathology,theuniversityofChicagoGastroenterology2013;145:554–565胃癌新的分子病理亚型最近发表于《Nature》的研究报告：295个胃癌样本，应用6种分子分析技术分析它们的特征和分