化学结构与药物代谢

第三章化学结构与药物代谢ChemicalStructureandMetabolism第一节概述•药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。•–第Ⅰ相生物转化(PhaseI)：官能团化反应•–第Ⅱ相生物转化（PhaseⅡ）：轭合反应细胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的药物代谢酶系–其催化的总反应是:–存在于肝脏及其它肝脏外组织的內质网中–主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。CYPsNADPH+H++O2+R-HNADP++H2O+R-OH第二节药物代谢的酶•CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺•CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成二、还原酶系•主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。•另一个重要的酶系是醛酮还原酶。一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。三、过氧化物酶和其它单加氧酶•以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。四、水解酶•主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。•包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸內肽酯酶。•通常酰胺类化合物比脂类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排除。第三节第Ⅰ相的生物转化•主要发生在药物分子的官能团上一、氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等。（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1.含芳环药物的代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行•以氧化代谢生成酚为主，如保泰松代谢为活性羟布宗而活性增强；苯妥英代谢为羟基苯妥英失活。•引入羟基，得相应的酚类，发生在芳环的对位。有吸电子取代基，发生在间位。•两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上2.含烯烃和炔烃药物的代谢•先生成环氧物再转化为反式二羟基化合物，如卡马西平代谢为活性的环氧卡马西平，再进一步生成二羟基卡马西平。（二）饱和碳原子的氧化•1.含酯环和非酯环结构的药物的氧化主要为羟基化再进行ω－氧化及ω－1氧化，如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N－脱甲基为奥沙西泮。降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸易在环上羟基化醋磺己脲喷他佐新的氧化代谢烯丙位和羰位的碳基α易被氧化苄位碳易氧化2.和SP2碳原子相邻碳原子的氧化3.其他结构•非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，进而会进一步氧化生成羰基化合物（三）含氮化合物的氧化•主要发生在两个部位：在和氮原子相连接的碳原子上发生N-脱烷基化和脱氮反应N-氧化反应1.N-脱烷基化和脱氮反应•与氮原子相连的烷基氮原子应有氢原子，该氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。􀂃•生成相应的伯胺和仲胺􀂃叔胺脱羟基的速度较快–得到的仲胺多具母体药物的生物活性利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难2.N-氧化反应•含α-氢的药物•–与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基•–生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物•–发生碳-氮键断裂•无α-氢的药物•–特丁基胺不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应（四）含氧化合物的氧化•1.醚类：氧化O－脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。•2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸.•3.酮类：还原为醇，有时产生光学异构体.（五）含硫化合物的氧化1.硫醚的S－脱烷基：如6－甲基巯嘌呤脱甲基得6－巯基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反应：氧化为亚砜和砜，如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。4.亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。（六）醇和醛的氧化•含醇羟基药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物•大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸•仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外二、还原反应（ReductionReduction）•􀂃羰基•􀂃硝基•􀂃偶氮化合物（一）羰基的还原•醛或酮在酶催化下还原为相应的醇•–醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合•–易于排泄（二）硝基化合物的还原•硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物•􀂃氯霉素的还原代谢（三）偶氮化合物的还原•偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。三、脱卤素反应•常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢，氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。NO2CHCHCH2OHOHNHCOCHCl2氯霉素四、水解反应•含酯和酰胺结构•􀂃易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等•也可在体内的酸催化下进行•􀂃产物的极性较其母体药物强立体位阻对水解速度的影响•阿托品（Atropine）有较大位阻•–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄•–剩余部分也未进行酯水解代谢酰胺水解反应的速度较酯慢•普鲁卡因在体内可迅速水解•􀂃普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出•利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。第四节第II相的生物转化•药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第Ⅱ相生物结合。一、葡萄糖醛酸轭合•与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新生儿使用氯霉素会引起“灰婴综合症”与其不能结合有关）•具可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基•–通常成半缩醛–无生物活性，易溶于水•能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合–成O-、N-、S-苷Glu葡萄糖醛酸结合物的过程•尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸•–葡萄糖醛酸的活化形式•在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物含有羟基的药物代谢的常见形式成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式–含羟基、羧基的药物较多􀂃可通过官能团代谢得到羟基和羧基–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富二、硫酸酯化轭合•含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经•–如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素•􀂃不如与葡萄糖醛酸结合普遍•–机体的硫酸源较少•–硫酸酯酶的活性强•形成的硫酸结合物易分解硫酸轭合药物的结构特点•类似甾类激素的药物•􀂃类似儿茶酚的药物•–沙丁胺醇（Salbufamol）•–异丙肾上腺素（Koprenaline）三、氨基酸轭合•含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成结合代谢物•–如甘氨酸、谷氨酰胺等溴苯那敏的代谢四、谷胱甘肽轭合•是含有硫醇基团的三肽化合物清除由于代谢产生的有害的亲电性物质。当多卤代烃在体内代谢生成酰卤或光气时会对生物体内大分子进行酰化造成毒性，谷胱甘肽通过和酰卤代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了毒性。五、乙酰化轭合•水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应•芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合•–酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基•–都可能进行乙酰化结合•对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行的很少，但大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应•一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物六、甲基化轭合•除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素第五节药物代谢在药物研究中的作用•一、对新药分子合理设计研究的指导作用（一）利用药物代谢的知识更有效的药物1.通过修饰缩短药物的作用时间；2.通过延长药物的作用时间（二）利用药物代谢知识进行先导化合物的优化二、对新药研究的指导作用三、在药物研究的意义（一）提高生物利用度（二）指导设计适当的剂型（三）解释药物的作用机理（四）寻找和发现新药