化学药品制剂制备

1化学药品制剂制备工艺放大研究与工艺验证（固体制剂示例）生产技术部陈彦2主要内容MainContent第一部分：实验室研究LabStage第二部分：工艺放大研究Scale-up第三部分：工艺验证ProcessValidation第四部分：FDA检查FDAlnspection第五部分：清洗监测和研发报告cleaningmonitot＆DevelopmentReport3第一部分PART1实验室研究LabStage4几个概念的含义实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少100,000制剂单位。工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的批次，批量由设备和市场确定。5固体制剂研发至上市的几个阶段实验室处方工艺研究－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。中试工艺放大研究－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方工艺。中试临床样品生产－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全过程符合GMP要求。工艺验证与上市－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出符合预定质量标准和质量特性的产品。6固体制剂实验室研究的主要内容★资料查阅与分析★分析方法的初步研究★API性质的研究--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。★原研药的获取与分析★撰写综述报告★原辅料相容性研究★处方工艺研究与发展★溶出曲线和有关物质的研究★其它影响质量关键因素的研究--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）7资料查阅原研药说明书信息★了解原研药规格、确定仿制药规格。★了解API性状和溶解性。★了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制药辅料和工艺的选择提供参考。★了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为仿制药研发提供参考。★了解药物生物学性质。★其它信息。8资料查阅API信息•外形，堆密度，可压缩性，粒度•晶型•盐型•溶解性（不同PH，不同溶剂是）•吸湿性•降解特性及降解途径•贮存条件9原研药分析片重、硬度、脆碎度、崩解时限尺寸、颜色溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响）有关物质规格翻倍的片剂片重是否翻倍？规格不成倍的片剂片重是否相等？原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？10初始处方的形成充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的研发思路。1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求）2.选择使用的辅料（暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确定）3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主药不相容的辅料。4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣）（暂不能确定的可以通过实验进一步确定）11处方与工艺发展处方工艺的评价方法：溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分80%也不作评判。片剂硬度对溶出曲线的影响--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）API粒度对溶出曲线的影响--制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量12处方与工艺发展处方工艺的评价方法：处方工艺应能控制有关物质的增长--与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。具有可生产性--应结合工业化设备考虑，包括目前条件是否可直接实现生产等，在能保证产品质量的前提下处方工艺应简单有效。具有良好的片剂含量均匀度--质量均一的保证13不同工艺的特点湿法制粒：优点：适用范围广，良好的含量均匀度，良好的颗粒流动性，粉尘减少，适用于高主药含量处方，对辅料粒度要求相对较低等。缺点：工艺复杂，成本高，工艺放大难度相对较大，工艺中需要用到溶剂，不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化的可能性加大。14不同工艺的特点干法制粒优点：适用范围较广，改善颗粒均一性，控制堆密度，减少粉尘，无溶剂使用，适用于湿敏性物料，较容易放大，成本较低。缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。15不同工艺的特点直接压片：优点：工艺简单，成本最低。缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度要求严格。注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片工艺将是一个趋势。16初始稳定性研究目的：1.得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。2.筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。常用备选包装材料有：★PVC/Al★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al★Al/Al★HDPEBottle17第二部分PartⅡ工艺放大研究Scale-up18中试工艺放大研究的实施条件★实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）--完成连续2~3批的实验室批次生产（10000片）--溶出曲线与原研药有较好的匹配--初步稳定性数据证实产品杂质得到控制--影响产品质量的关键因素已经探明★工艺评估结果应较易实现中试放大★分析部门已经建立可行的分析方法19中试工艺放大研究的实施条件★压片模具和包装模具已到位★实施方案和记录已完成批准（QA介入）★原辅料和包装材料已采购到位★相关人员已得到培训★相关质量标准已建立（可以是草案）（QA介入）--原辅料质量标准--包装材料质量标准--成品质量标准--中间产品质量标准20中试工艺放大研究成功实施的要点★相关人员得到充分的培训★合理安排与分析部门的衔接★各自负责工作内容应明确★对关键工艺步骤应重点监控★按预定方案执行严格取样★及时收集数据，撰写报告21中试工艺放大研究方案的内容1.明确主要目的2.介绍研究背景3.明确各部门职责4.定义批次和批量5.列出处方和工艺6.指出所用主要设备7.定义关键工艺步骤及控制要求（核心内容）8.定义取样要求和可接受标准（核心内容）9.工艺放大研究报告22中试工艺放大研究实例介绍下面我们以一个固体制剂为例来交流一下产品工艺放大研究的过程和主要研究的内容。说明：公司制剂车间造粒锅适宜批量约为35-80kg，该制剂片重为700mg，100,000片重量为70kg，因此该制剂是直接在制剂生产车间进行工艺放大研究的，避免从中试到大生产工艺参数再次的研究，同时增大了车间工艺验证成功的把握。231.工艺放大研究的目的根据产品的项目特点及在实验室阶段的研究内容的不同，工艺放大研究的目的也有所不同。比如各国对片剂在什么条件下需要研究含量均匀度的规定就不同。再比如对极易溶于水的主药，溶出曲线可能就不作为主要研究目的。常见的研究目的如确定工艺参数或范围，考察处方工艺的可生产性，颗粒混合均匀度和片剂含量均匀度，考察产品稳定性，考察产品溶出曲线等。242.工艺放大研究的背景简要介绍该产品在实验室研究阶段的一些核心研究内容及相对应的结论。其作用是：--有助于项目负责人自己理清产品研究的思路。--有助于方案的审核及批准人员了解情况及决策。--有助于放大研究参与人员增加感性认识。253.工艺放大研究的各部门职责明确职责，才能各负其责。工艺放大研究会涉及到多个部门。如方案制订的技术部，执行放大的车间，分析检验的QC，质量控制和取样的QA等。当然，每个公司对职责的分工可能不尽相同，按本公司规定明确各部门职责即可，以便方案实施过程中及时与相关部门沟通，保证工艺放大研究的顺利实施。264.工艺放大研究的批次批量•放大的批次是根据其目的来决定的•放大的批量是根据设备容量来决定的•尽量通过合理设计，以较少批次达到研究目的•通常放大批次为2~4批在该制剂放大方案中，我们确定的批次为2批，批量为70kg（100000片）。--第一批主要目的是确定适宜的制剂溶剂用量，第二批主要是确定适宜的搅拌浆转速。--批量70kg主要是为了放大研究的参数直接可以用于BE批次生产以及工工艺验证，避免后续研究工作。275.工艺放大研究的处方和工艺序号成分规格参考标准单片用量比例批用量1APIUSP200.00mg28.57%20.00kg2乳糖*200目NF100.00mg14.29%10.00kg3……合计700.00mg100.00%70.00kg可按单元操作过程简要描述工艺步骤，如配料、制粒、压片等。还可增加工艺流程图以更清晰的体现工艺过程。286.工艺放大研究所用主要设备按工艺步骤列出所用到的主要设备，如下表格式。工艺步骤设备名称型号编号生产厂家制粒湿法混合造粒机VG-300XV-204德国Glatt公司总混总混机GM-600XV-304德国Glatt公司……297.工艺放大研究关键工艺步骤及控制要求这部分是放大研究方案的核心内容。针对该制剂，他们定义的关键工艺步骤为：☆制粒和干燥--溶剂用量和制粒干燥直接决定颗粒流动性和可压性☆总混--直接关系到颗粒的混合均匀度，影响到成品含量均匀度☆试压片--将进行多项取样检测，决定内控指标的制订☆压片--影响最终产品质量，如硬度和含量均匀度等30制粒与干燥—关键工艺参数确定第一批：制粒溶剂用量25kg→30kg→35kg*，搅拌浆转速100rpm,分别观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的溶剂用量。第二批：制粒溶剂用30kg，搅拌浆转速150rpm,观察设备钮矩和颗粒情况，并通过关键指标的测定结果判断和确定适宜的搅拌浆转速*。31制粒与干燥---关键工艺参数确定实验结果：2批生产的颗粒混合均匀度好，流动性和可压性可以接受，片剂崩解时限和溶出度可以接受，含量均匀度好。因此认为溶剂用量30kg和搅拌浆转速120rpm是适宜的。干燥主要考察指标：干燥失重（LOD）、堆密度、粒径分布实验结果：2批产品LOD符合≤2.5%要求，堆密度相似，粒径分布虽有一定差异，但流动性均较好。32总混---混合均匀度总混步骤重点关注的项目是混合均匀度及物料转移过程。实施方法：1.在干颗粒中加入混合过16目筛网的外加崩解剂和助流剂,8min、12min、16min取样测定混合均匀度，以确定适宜的总混时间。2.然后加入润滑剂，混合5min,将物料由方型料桶转至圆形料桶，并在圆桶上、中、下取样测定主药含量。★在即将进行的验证批次中，我们对加入润滑剂混合后的颗粒也进行了混合均匀度测定。33总混---混合均匀度取样示意图：取样方法：每个点在规定混合时间分别取样3个，测定1个，2个备用。（取样量：片重1－3倍）34总混---混合均匀度混合均匀度可接受标准FDA指南要求：★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★所有样品RSD≤5.0%内控可接受标准（根据产品不同可不同）★单个样品结果应在平均结果的10%范围内★平均结果应在理论结果的10%范围内★所有样品RSD≤4.0%35总混---混合均匀度测定结果与可接受标准对比，可得到3个混合时间点颗粒混合均匀度都良好。确定的混合时间为12min。批号混合时间混合均匀度结果样品数最高最低平均RSD05010018min10102.298.0100.41.1212min10101.599.8100.80.7016min10102.699.0101.11.24可接受标准平均±10%理论值10%≤4.0%结论符合符合符合结果实例36总混---混合均匀度物料转移的影响从测定数据看，物料从方形料桶转移到圆形料桶对含量没有明显影响。（转移到圆形原因是为了适应压片机要求）批号料桶主药含量结果样品数上中下平均RSDRSD※0501001110---100.80.701.0723100.199.198.499.20.8637试压片—硬度的确定实施方法：改变