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1临床毒理学杨军2I.抗癌和细胞毒类药在癌症治疗中，关键问题是药物剂量、抗癌效果和对正常组织的损害达到最优化药代动力学参数随患者不同而不同大多数化疗方案是由一系列作用机制和毒性作用不同的抗癌药物联合组成药物的使用剂量、治疗时间和给药途径决定了其毒作用的强度和后果3一、甲氨蝶呤Methotrexate，MTX肿瘤、银屑病、风湿性关节炎、胎盘共生、异位妊娠等毒性作用叶酸类似物影响二氢叶酸还原酶(dihydrofolatereductase,DHFR)，阻断二氢叶酸转换为四氢叶酸，阻断DNA和RNA合成抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻止肿瘤细胞胸腺嘧啶脱氧核苷酸的(deoxythmidylate,dTMP)合成口服吸收迅速，常规为静脉给药，血浆蛋白结合率50%大部分以原型尿排出4临床表现骨髓抑制外周血白细胞及血小板减少，表现为出血、贫血、感染及发热等消化道黏膜损害口唇、齿龈、腭部等黏膜发生溃疡、疼痛，严重者胃肠道黏膜广泛性溃疡、出血，甚至坏死肝、肾损害肝功能损害、肝纤维化、门脉高压、蛋白尿、血尿及肾功能衰竭其他脱发、皮肤色素沉着；妊娠早期使用导致畸胎、死胎5治疗口服过量需进行快速胃净化处理：大剂量活性炭血液透析大剂量滴注引起的毒性反应需用尿碱化及甲酰四氢叶酸治疗甲酰四氢叶酸可治疗骨髓抑制、胃肠反应及肾毒性，并可提高MTX的耐受性，可以提高MTX的剂量胸腺嘧啶脱氧核苷联合治疗可预防更大剂量的系统毒性损害鞘内给药过量可通过脑脊液排出、交换、脑室引流等需经常检查尿量、肾功能和肝功能后遗症白细胞和血小板减少可在1~2周出现，鞘内给药引起的神经系统症状可在几星期后出现6二、长春碱(Vincristine)/长春新碱(Vinblastine)夹竹桃科植物长春花中提取白血病、淋巴瘤和特殊实体瘤毒性作用与微管蛋白结合，阻滞微管装配，影响纺锤丝形成，从而阻止有丝分裂，使细胞停滞于M期，大剂量也可杀伤S期细胞口服吸收不好，静脉给药，血浆蛋白结合率75%肝代谢，通过胆汁排泄对中枢及外周神经系统毒性大骨髓抑制胃肠道刺激反应7临床表现长春碱主要为限制剂量性骨髓抑制，表现为白细胞减少，而血小板和贫血少见5%~20%出现神经症状，表现为腱反射减退或消失。四肢麻木疼痛，手指或足趾尖端麻木、感觉异常及肌肉乏力胃肠道表现为食欲不振、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘、口腔炎、口腔溃疡等脱发、情绪忧郁、眩晕、皮疹、精子减少及静脉炎药液外露可引起局部组织坏死、溃疡8长春新碱不引起严重的骨髓抑制但神经毒性比长春碱严重感觉异常、指端麻木、刺痛、灼痛、膝及腱反射减退甚至消失严重时引起肌无力、肌萎缩、腕下垂及共济失调胃肠道表现为恶心、呕吐、腹痛和便秘，严重时引起肠麻痹如剂量较大，时间长，也会引起白细胞及血小板减少其他：脱发、情绪忧郁、眩晕、皮疹、精子减少及静脉炎9治疗及预后出现明显不良反应者应立即停药神经症状者予以维生素B、ATP、泛酸钙等骨髓抑制者给予升血细胞药物静脉滴注露出血管时以普鲁卡因局部封闭，冰袋冷敷过量时需监控24~72h有神经反应及白细胞减少持续一个月的门诊患者，应连续检测直到血细胞计数恢复正常预后急性症状通常持续1周，神经系统后遗症可持续几个月且恢复很慢10三、阿霉素Doxorubicin，Adriamycin，ADM急性白血病、转移性肺肿瘤和特殊实体瘤毒性作用以结构中的平面部分嵌入DNA双链中形成稳定复合物，影响DNA的功能，阻止DNA复制和RNA转录抑制TopII功能，影响肿瘤细胞分裂增殖对S期和M期作用最强，G1和G2期也有作用11静脉给药全身分布，心、肾、肺、肝、脾较多不易通过血脑屏障，但可通过胎盘血浆半衰期4h50~80%与蛋白结合主要在肝脏代谢，其余在血浆代谢清除半衰期24~48h代谢产物与原形由胆汁及尿中排出尿液可呈红色（代谢产物）12临床表现：骨髓抑制和心脏抑制骨髓抑制一般发生率为60~80%表现为白细胞减少，也有血小板减少和贫血但较轻心脏毒性急性：用药数小时或数天内发生心电图改变（ST及T波改变）、窦性心律、期外收缩心律不齐一般数小时内恢复心电图改变则在1~2周后才能恢复与剂量有关的心肌病变，严重时发展为充血性心力衰竭心动过速、气急、肝肿大、心脏扩张、全身及肺水肿、静脉曲张及胸水等发生较晚，成人末次用药数月后才出现其他：脱发、消化道反应、皮疹、药热等13实验室检查用药24~72h后检测外周血计数，作用骨髓抑制标志心肌检测：左室射血功能的放射性核素检查射血功能低于50%应停止用药治疗过程中出现严重毒性反应者应立即停药心脏毒性者应予以抗心律失常及强心治疗白细胞减少阶段出现发热或感染应坚持支持疗法，并使用抗生素血透无效，与蛋白结合紧密，分布广泛，仅5%经肾排泄铁鳌合剂ICRF-187及阿霉素脂质封闭可减少心机毒性预后：心肌损害和心肌病预后较差从慢性毒性到临床恢复可持续1~7年14四、博来霉素Bleomycin：碱性水溶性糖肽类抗生素细胞周期非特异性骨髓抑制轻，常用于联合化疗鳞状上皮细胞癌、睾丸癌和恶性淋巴瘤毒性作用与O2和Fe形成铁络合物，活化后产生氧自由基，损伤DNA，抑制DNA、RNA和蛋白质合成静脉滴注、肌肉注射及腔内注射肾小球过滤排泄，60~70%以原形排出15临床表现主要是肺及皮肤毒性，引起高热及过敏样反应，严重可导致死亡肺炎样症状和肺纤维化肺纤维化发生率不高，但死亡率高不断干咳、呼吸困难、呼吸加快、发热和发绀停药后症状可持续1~3个月50%出现皮肤、黏膜毒性反应红斑、皮疹、水肿、水疱、疼痛、色素沉着、角化增生指甲床变厚、角质增生脱发、瘙痒和口腔炎迟发性反应，一般用药后2~3周出现与累积剂量有关，停药后自行消失161/3患者出现发热症状一般在给药后3~5h出现，数小时后可自行消退少数出现急性暴发性毒性反应高热、血压下降、不同程度呼吸困难持续性心功能衰竭其他厌食、恶心、呕吐、肿瘤的局部疼痛等长期滴注引起静脉炎血管闭塞及硬化17治疗高氧可增加氧自由基的形成而加大药物毒性，建议使用低氧和室内氧使用糖皮质激素可有效逆转肺纤维化（有争议）铁螯合剂ICRF-187可防止氧自由基导致的肺损害预后10%的患者出现肺纤维化1%致死率致肺毒性的危险性随累积用药剂量、年龄及既往肺部放射治疗史而增加18五、烷化剂Alkylatingagents氮芥类、乙烯亚胺类、烷基磺酸类、亚硝基脲类和三氮烯类二氯甲基二已胺是第一种被发现的氮芥用于治疗何杰金病环磷酰胺(cyclophosphamide,CP)及其类似物是最常见的烷化剂19毒性作用化学活性高，产生带正电的碳离子中间体与细胞中具有亲核作用的物质形成共价键，使核酸、蛋白上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤等基团烷基化，改变其结构和功能，使细胞的分裂和增殖受抑制或引起死亡分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制：治疗作用但骨髓和肠道上皮细胞增殖亦快，也受抑制：毒性作用选择性低，毒性大20氮芥静脉滴注后很快产生作用血中消失也快，半衰期10~15min24h内50%以代谢物形式自尿排泄但作用维持较久，产生蓄积作用，在骨髓抑制方面表现最明显环磷酰胺口服吸收好1h血药浓度达到峰值半衰期7h可通过血脑屏障药及代谢物主要由尿排出21临床表现氮芥选择性低，作用强，毒性大消化道反应：恶心、呕吐骨髓抑制，与剂量有关渗出对局部刺激很大环磷酰胺比氮芥轻骨髓抑制：白细胞下降明显，血小板影响小1周内白细胞计数下降，最大抑制2~3周内过量导致严重的出血性膀胱炎恶心、呕吐：肠上皮细胞破坏大剂量引起心肌病变：心内膜炎，心肌损伤其他：脱发、听力丧失、肝损伤、皮肤色素沉着、月经紊乱、精子活力降低、肺纤维化、抗利尿激素分泌不足22治疗暴露的皮肤用肥皂和水彻底清洗再用2~4%的硫代硫酸钠冲洗炎症的渗出应用等渗的硫代硫酸钠局部浸润，随后间歇冷敷不主张胃灌洗，可饮用牛奶或水快速稀释药物出现食管刺激症状，应用内窥镜检查确定损伤程度吸入接触患者需从有毒环境中移出，并用100%湿化氧气治疗系统使用皮质类固醇治疗呼吸道损伤对环磷酰胺造成的出血性膀胱炎，使用膀胱保护剂MESNA（2-mercaptoethanesulfonate)预后慢性胃肠道损伤环磷酰胺导致的肺毒性：2周内肺纤维化，并可持续几年23六、顺铂、卡铂顺铂（cisplatin）为最常用的抗肿瘤药，但可引起肾毒性2、3代铂类：卡铂（carboplatinum，2代）静脉、腹膜内给药毒性作用治疗幼细胞起源的肿瘤及卵巢癌抑制DNA和RNA前体形成24临床表现顺铂毒性较大，可引起胃肠道、肾、神经及骨髓的毒性反应胃肠道常见：恶心、呕吐及腹泻，口腔内有金属味出现于注射后1~4h，持续4~6h较大剂量及连续用药可产生严重而持久的肾毒性骨髓抑制：白细胞减少，血小板减少和贫血神经：步态失调、深部腱反射丧失或减弱、外周袖套样感觉减弱，有时有癫痫样发作、自主性感觉减弱、中心锥体外束紊乱等耳毒性：耳鸣及耳聋，发生率10%，可逆性毒性反应与年龄有关，儿童对神经系统和耳毒性不太敏感过敏：皮疹、哮喘、水肿等25卡铂毒性明显低于顺铂肾毒性小，发生率低耳毒性少见胃肠道反应常见，但较顺铂轻，发生时间晚骨髓抑制明显：血小板减少神经毒性常见治疗主要是系统和支持性治疗无特定解毒剂预后严重的呕吐、肾小管功能缺陷和血液毒性可持续几周26七、紫杉醇(Paclitaxel,Taxol)治疗对长春生物碱、顺铂有抗性的肿瘤早期卵巢肿瘤、转移性肺肿瘤、早期小细胞肺癌及恶性黑色素瘤的一线用药毒性作用抗有丝分裂剂作用于微管蛋白b亚基，促进微管聚合蛋白形成，抑制微管解聚破坏组装－解聚的平衡，从而影响纺锤体功能，抑制细胞分裂，使细胞停滞于G2/M期27临床表现毒性较大，常见骨髓抑制、过敏反应、心脏及神经毒性骨髓抑制为剂量－限制性毒性白细胞减少血小板及贫血发生率较低，且不严重过敏反应严重，多为I型变态反应，表现为血压下降，呼吸困难，面部潮红，荨麻疹等，在滴注10min内出现心律紊乱：心动过缓最常见，30%感觉神经毒性：最常见，有麻木、刺痛和/或灼痛，及感觉减退，口腔周围的麻木感等其他：包括胃肠道黏膜腐蚀、轻微的肾肝毒性、发热等28治疗静脉给药，不推荐口服系统和支持性治疗，无特殊解毒剂心律障碍应用标准抗节律障碍药治疗过敏反应时应停止用药，并用标准剂量的肾上腺素、苯海拉明以及皮质类固醇治疗因过敏反应发生频繁，常用皮质类固醇、甲氰咪胍等进行前处理预后最初的心血管损害可痊愈长期后遗症未见报道29II.其他药物中毒第一节抗结核药物自20世纪90年代起，全球结核发病率出现上升趋势WHO估算，目前全球约20亿人口感染结核菌3000万结核患者原因：耐药菌株与HIV感染的并发控制系统的放松移民药物使用量的增大，新药物的出现－－毒性作用30一、异烟肼异烟肼（Isoniazide），又称雷米封最常用的抗结核药（52年起）短期用药引起中毒可能性不大长期，即使适量用药也可引起慢性中毒31（一）毒代动力学口服后迅速吸收1－2h血药浓度达高峰均匀分布全身，且可通过胎盘屏障在肝脏中乙酰化灭活，有部分水解而代谢人群：快乙酰化（1h），慢乙酰化（4h）肾脏24h排泄75%-90%抑制去甲基、氧化和羟基化反应，影响生化反应和其他药物代销32（二）毒性神经系统周围神经炎：大剂量、VB6缺乏者、慢乙酰化表现：四肢感觉麻痹、反应迟钝、共济失调、肌肉萎缩VB6可预防中枢系统：引起反射亢进和痉挛降低癫痫发作阈值大量可引起抽搐兴奋作用：不安、失眠、头痛33肝脏损害代谢产物乙酰肼具肝脏毒性丙氨酸转氨酶（