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国外已上市制剂药理毒理文献资料提交的目的和基本技术要求张秋提纲概念和法规相关要求提交药理毒理文献资料的目的提交药理毒理文献资料的基本技术要求提交药理毒理文献资料的局限性一、概念和法规相关要求“国外已上市制剂”指《药品注册管理办法》附件二“化学药品注册分类及申报资料要求”中注册分类3类新药——已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。药品的安全性是一个针对适应症和用药剂量的相对概念，没有一种药品是绝对安全的，因此认为国外已上市的药品就是安全的是不正确的。法规附件二第四部分“申报资料项目表及说明”指出注册分类3类新药的部分药理毒理申报项目可以用文献资料代替试验资料，这些申报项目包括：主要药效学试验、一般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、致突变试验（遗传毒性试验）、生殖毒性试验、致癌性试验和非临床药代动力学试验。如何根据注册的需要提交药理毒理文献资料？二、目的和基本技术要求用文献资料来代替试验资料的目的是通过利用既有文献资源，降低新药开发的成本。既满足药品评价的需要，并为医生和/或患者用药提供参考。新药的开发是一个逐步推进的系统工程，国外已上市制剂虽然只是相对意义上的新药，但其药理毒理研究/文献的目的与创新药基本一致。1、主要药效学文献/试验：药效学是新药开发的立足点。目的在于①预期药物在临床上的药理作用，为药物能否进入临床研究提供依据；②从动物种属、给药方案等方面为非临床安全性评价的试验设计提供参考；③为临床试验方案的设计提供参考；④药效学中的作用机制研究可以说明疗效，为临床有效性和安全性的预测提供理论上的指导。对于国外已上市的药品，其有效性文献/试验显示的是申报单位自身的责任和风险。2、一般药理学、急性毒性和长期毒性文献/试验资料：这三项申报资料的主要目的是预测药物的毒性靶器官，考察毒性作用的性质，提示临床研究期间需重点监测的安全性指标，为临床试验方案的制订提供参考。3、药代动力学文献/试验：药代动力学文献/试验的目的在于通过阐述药物在动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点，为药效学和毒理学评价提供物质基础，为药效或毒性靶器官的提供依据。4、遗传毒性试验/文献：遗传毒性试验/文献是通过体内、外结合的一组试验来评价药物对生殖细胞的致突变性以及传递给后代的可能性。5.生殖毒性试验/文献：生殖毒性试验/文献的主要目的是通过动物试验预测药物对于人体生殖功能或能力的损害及对后代的不利影响。6、致癌试验/文献：在药物的开发过程中，只能通过哺乳动物致癌试验来考察药物对动物的致癌性、剂量－反应关系和诱发肿瘤的靶器官，来评价药物对人体的相对危险性。三、提交药理毒理文献资料的技术要求提交药理毒理文献资料的技术要求应紧紧围绕不同药理毒理研究项目的目的。(一)关于不同类别的文献资料注册中用以替代药理毒理试验资料的文献一般包括动物试验文献、临床试验文献和综述文献三类。1、动物试验文献内容与申报项目要求相符的规范的动物试验文献资料均可以作为注册申报资料。动物试验文献中的受试物应与申报品种一致。动物试验文献内容应与申报项目的内容一致。动物试验文献的动物模型、给药途径、给药频率、给药周期能够支持拟进行的临床研究。部分纯粹的基础研究资料，可以作为药效学资料的有益的补充，但一般不宜单独作为注册用的药效学资料。申报单位在申报动物试验文献资料时，应注意对动物试验结果的评价，判断动物结果的临床意义并为临床研究提供具体信息。2、临床试验文献对于可以通过临床研究来体现或证实的临床前有效性和安全性试验可以通过相应的临床试验文献来替代。临床医学研究一般可以分为描述性研究、观察性研究和试验性研究。文献中临床研究的目的应与国内拟进行的临床研究目的相同，受试者的选择标准应与国内拟进行的临床研究一致。申报单位在临床前提供的临床研究文献应能够充分提示药物的安全性，证明药物的有效性。文献中的临床研究原则上应符合随机、对照和盲法的要求。文献资料中的临床研究应为多中心临床研究。文献中的临床研究应具有适宜的病例数。为充分提示药物在临床研究中的安全性，文献中的临床研究应具有适宜的病例数，至少不能低于法规对III期临床试验的最低病例数的要求。文献中临床试验的用药剂量、频率和周期不能低于在国内拟进行的临床试验的用药剂量、频率和周期，给药途径应在国内拟进行的临床试验相同。3、综述文献全面、充分体现药物的有效性和安全性特点（二）关于申报资料的提交时间替代主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性和遗传毒性试验的文献资料应在申请临床研究时提供。除儿童用药等特殊情况外，替代致癌性试验的文献资料通常可以在申请生产时提供。对于替代生殖毒性试验的文献资料可以根据临床研究的用药人群分别在申请临床或申请生产时提供。四、提交药理毒理文献资料的局限性药学特点的一致性是提交药理毒理文献资料代替试验资料的前提。只有申请注册的化合物与文献报道的化合物相同时，文献资料才真正有替代价值。对于某些国外上市多年的品种，如果在临床应用过程中出现了一些值得重视的安全性问题，需要进行深入的临床前安全性和有效性研究。提交文献资料的目的应紧紧围绕各项试验研究在新药开发过程中的目的和意义。新药的注册是一个内部相互关联、有逻辑、有步骤的过程。