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指导原则编号：化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第三稿)二○○四年九月【H】GCL2-1目录一、概述....................................................................................................................1二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用....................................................2三、生物利用度和生物等效性研究方法................................................................4四、生物利用度和生物等效性研究具体要求........................................................5（一）生物样本分析方法的建立和确证.........................................................5（二）实验设计与操作....................................................................................11（三）数据处理及统计分析............................................................................16（四）结果的评价............................................................................................19（五）临床报告内容........................................................................................20五、特殊制剂..........................................................................................................20（一）口服缓控释制剂....................................................................................20（二）特殊活性成分制剂................................................................................23（三）复方制剂................................................................................................23六、结语..................................................................................................................23七、名词解释..........................................................................................................23八、参考文献..........................................................................................................24九、著者..................................................................................................................26化学药物制剂生物利用度和生物等效性研究指导原则起草说明......................271化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。生物利用度（BioavailabilityBA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（BioequivalenceBE）。BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念，应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。本指导原则主要是针对化学药品口服制剂的BA和BE研究，也适用于其2他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量，2.生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时,也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。了解以下几个概念将有助于理解BA和BE：原创药（InnovatorProduct）：是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceuticalequivalence)：如果两制剂含等量的相同活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。治疗等效性(Therapeuticequivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且3临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效；基本相似药物（Essentiallysimilarproduct）：如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相似药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相似药物是可以替换原创药使用的。BA和BE均是评价制剂质量的重要指标，BA强调反映药物活性成分到达体内循环的相对量和速度，是新药研究过程中选择合适给药途径和确定用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。BE则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂体内行为一致性的依据，是判断后研发产品是否可替换已上市药品使用的依据。BA和BE研究在药品研发的不同阶段有不同作用：在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改变上述因素后制剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，通过与原剂型比较的BA研究来确定新剂型的给药剂量，也可通过BE研究来证实新剂型与原剂型是否等效；在临床试验过程中，可通过BE研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如：早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂4量的试验药）和拟上市药品等。在仿制生产已有国家标准药品时，可通过BE研究来证明仿制产品与原创药是否具有生物等效性，是否可与原创药替换使用。药品批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现一定程度的变更时，研究者需要根据产品变化的程度来确定是否进行BE研究，以考察变更后和变更前产品是否具有生物等效性。以提高生物利用度为目的研发的新制剂，需要进行BA研究，了解变更前后生物利用度的变化。三、研究方法BE研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础上建立等效性，BA研究多数也是比较性研究，两者的研究方法与步骤基本一致，只是研究目的不同，导致在某些设计和评价上有一些不同，故在这部分主要阐述BE研究方法，该方法同样适合于BA研究，建议研究者根据产品研究目的来进行适当调整。目前推荐的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。具体如下：药代动力学研究即采用人体生物利用度比较研究的方法。通过测量不同时间点的生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Timecurve,C-T）来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的数据，得出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等，通过统计学比较以上参数，判断两制剂是否生物等效。药效动力学研究5在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线（Effect-Timecurve）与参比制剂比较来确定生物等效性。临床比较试验当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的药效学指标时，也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量不足或检测指标不灵敏而缺乏足够的把握度去检验差异，故建议尽量采用药代动力学研究方法。通过增加样本量或严格的临床研究实施在一定程度上可以克服以上局限。体外研究一般不提倡用体外的方法来确定生物等效性，因为体外并不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来证实生物等效性。根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。四、BA和BE研究具体要