化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析

化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析•药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。药物剂型与临床疗效的关系非常密切，往往同一药物制成不同的剂型，或相同的剂型而所用的辅料和制备工艺不同，其疗效或毒副反应会有明显的差异。若剂型选择不当，处方工艺设计不合理、不仅影响产品的理化特性（如外观、溶出度、稳定性），而且还可能降低生物利用度与与临床疗效。因此，正确选择剂型，设计合理的处方与工艺，满足不同给药途径的需要，提高产品质量，是新药研究与开发中的一项重要工作。•药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂设计的过程基本如下：•(1)对处方前工作包括药物的理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计；•（2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型；•（3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。一、处方研究的一般原则（一）剂型的选择要有依据•每一种药物都以一定的形式存在。它被赋予一定的剂型，由特定的途径给药，以特定的方式被吸收、分布、代谢、消除，到达作用部位后又以特定的方式和靶点作用，起到治疗疾病的目的。药物发挥治疗作用的好坏不仅仅与药物在到达靶部位后的药理活性有关，与上述所有环节都密切相关。因此，在选择剂型时主要考虑的因素为：一、处方研究的一般原则•1．药物的理化性质和生物学性质•药物某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油／水分配系数、溶剂化／或水合状态等，以及药物以固态和／或溶液状态在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。因此，应根据剂型的特点及给药途径，对原料药有关关键理化性质进行了解，并通过试验考察其对制剂的影响。譬如，药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响，是进行处方设计时需要考虑的重要理化性质之一。一、处方研究的一般原则•原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能。液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。一、处方研究的一般原则•药物生物学性质包括对生物膜的通透性，在生理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗窗等。原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用。对于口服吸收较差的药物，通过选择适当的制剂技术和处方，可能改善药物的吸收。如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差，可考虑选择注射剂等剂型。缓释、控释制剂对药物的半衰期、治疗指数、吸收部位等均有一定要求，研发中需要特别注意。一、处方研究的一般原则•由此看来，药物的理化性质和生物学性质为剂型的选择提供指导，同时也限定了剂型的选择。比如：肝功能调节剂硫普罗宁具有较强的胃刺激性，不宜开发为胃溶性制剂，可考虑制成肠溶性制剂；一些头孢类的抗生素稳定性较差，在溶液状态下易快速降解或产生高分子聚合物，因此不宜开发成大输液。再如：从稳定性角度考虑，并非所有的小针都适宜改为大输液，有些药物如穿琥宁，其化学结构中存在桥形共轭双键、α、β不饱和内酯键等，在水溶液中不稳定，易变色降解，若将其更改为大输液，一则需在处方中增加大量抗氧剂、螯合剂；二则增大了生产中的控制难度，如需保持充氮；三则最终产品的稳定性较差，导致贮存条件比较苛刻，有效期较短。一、处方研究的一般原则•再如：克拉维酸钾是β一内酸胺酶的抑制剂，与阿莫西林组成复方制剂，《美国药典》（23版、24版）收载了片剂、干混悬剂、咀嚼片等多种剂型，唯独没有胶囊剂。原因是胶囊壳本身含水量需在13.0～14.0％范围内，若含水量太低，囊壳易脆裂；而克拉维酸钾吸湿性很强，吸湿后又非常不稳定，故含水量必须严格控制在1.5％以下，由此看来该复方不宜设计成胶囊剂。•因此，在剂型设计前，应对药物的理化性质、生物学性质做到心中有数。一、处方研究的一般原则•2．临床治疗的需要•应密切结合临床治疗的需要来选择剂型。例如：抢救危重患者，急症患者，或昏迷患者，可选择速效剂型或非经口服剂型，如注射剂、舌下片剂、气雾剂等。药物作用需要持久延缓的，则可用缓释片剂、微型胶囊剂等长效剂型。剂型还要与给药途径相适应，经胃肠道吸收的药物选用各种口服剂型，如片剂、胶囊剂、散剂和内服液体制剂等；不经胃肠道给药，包括注射给药（各种注射剂型）、呼吸道给药（吸入剂、气雾剂）、皮肤给药（洗剂、膏剂）、黏膜给药（滴眼剂、膜剂）等。一、处方研究的一般原则•在这方面也存在较多的经验和教训。•实例1：酒石酸美托洛尔（5mg／5ml），过去临床使用的都是小容量注射针剂，阿斯利康公司进口的也是2ml、5ml的小针。该药的适应证是：室上性快速型心律失常、急性心肌梗死患者的心肌缺血、快速心律失常和胸痛以及诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常等，是用于心血管急症治疗的药物，临床上需要静脉推注给药，并需要血压、心电图监测，如果改成氯化钠和葡萄糖大输液用静滴给药，显然就不符合临床用药的需求。一、处方研究的一般原则•实例2：左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必须的体内物质，对细胞中能量的产生和转运起重要作用。其注射剂（规格：1g/5mL）的原发厂为意大利Sigma-TauPharmaceuticals，Inc.，适应证为：①先天性代谢紊乱所致继发性卡尼汀缺乏的急性和慢性治疗。②肾病末期透析患者卡尼汀缺乏的防治。该药物不适宜与氯化钠或葡萄糖制成大输液。因为：慢性肾衰长期透析（血透和腹膜透析）患者已基本丧失肾脏排泄功能，若在两次透析之间摄水量增加，常可导致患者因心衰而死亡，故应严格限制水的摄入。因此大输液制剂会给医师对于肾病末期患者控制水摄入、合理用药带来困难。另外，本品以钠调节等渗，对于肾病末期的患者控制钢的摄入也不利。一、处方研究的一般原则•实例3：喷雾剂是呼吸疾病常用的剂型，起效迅速，使用方便。但如果将其开发为阴道喷雾剂用于治疗宫颈糜烂和阴道炎则不妥。由于盆底肌的作用，阴道口是闭合的，并且阴道前后壁紧贴，即阴道并非是一个空腔。因此，治疗阴道炎时，喷出的药物难以均匀分布到阴道前后左右四壁，难以发挥药效。用喷雾剂治疗宫颈疾病如宫颈糜烂时，则只能在医院使用。医师将窥镜置入患者阴道，暴露宫颈，将药物喷于病变部位。患者无法自行用药，因此依从性较差。一、处方研究的一般原则•实例4：氟喹诺酮类缓释制剂的问题。氟喹诺酮类药物为近20年来发展极为迅速的抗感染药物之一，疗效显著、安全性好，在临床广泛用于治疗各系统的细菌感染性疾病。此类药物现已发展到第四代，抗菌谱在不断扩大，作用在不断加强，剂型也多种多样，应用范围在不断拓展。随着20O2年FDA批准拜耳公司研发的盐酸环丙沙星缓释片（CiproXR500mg、10OOmg）的上市，氟喹诺酮类缓释制剂的开发逐渐成为国内外（特别是国内）关注的热点。国内也有多个单位陆续研究了氟喹诺酮类药物的缓释制剂，如盐酸环丙沙星缓释片、氧氟沙星缓释片、盐酸左氧氟沙星缓释片等。一、处方研究的一般原则•但是，研制单位在研究开发这类药物缓释制剂之前，未对国外批准的这类制剂进行较为深入的调研，不了解这类制剂开发的思路和应注意的问题，使得设计的制剂不合理。现具体分析如下：一、处方研究的一般原则•（1）缓释制剂研发的目的通常为在不降低疗效的前提下减少给药次数，使血药浓度更加平稳，降低不良反应发生率。经典的缓释制剂的药代动力学（PK）特点为降低普通制剂的血药浓度峰值（Cmax），时量曲线下面积（AUC0-24）与普通制剂等效，而浓度依赖性抗感染药物的疗效与血药浓度呈正相关。因此，喹诺酮这类浓度依赖性抗感染药的临床用药方案是为了较快获得较高的血药峰浓度，以期较好的临床疗效并不易引发耐药。一、处方研究的一般原则•正是基于上述考虑，德国拜尔公司申报FDA的CiproXR的处方设计与经典的缓释制剂不同，而是一双层薄膜衣片，含有速释和控释两层。其中速释部分约占总剂量的35％，控释部分约占总剂量的65％。另外，含有两种类型的环丙沙星，即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星，这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同。以规格为500mg的为例，其中287.5mg为盐酸环丙沙星形式，212.6mg为水合环丙沙星形式。一、处方研究的一般原则•（2）药代动力学／药效动力学（PK／PD）研究显示，因CiproXR处方中加入了速释成分，故达稳态时服用CiproXR500mg每日1次的AUC与服用普通片250mg每日2次的AUC基本等效，服药后第1天和第5天的Cmax与普通片相比较，CiproXR较普通片分别高35％和37％。CiproXR给药后以原型排泄到尿中的总量，与普通片每日二次给药相当。但给药后12h尿液中浓度显著高于普通片。正是这些独特的处方设计、PK／PD研究数据以及III期临床研究的结果支持了CiproXR治疗单纯性尿路感染的适应证，CiproXR500mg可在不降低疗效的前提下减少每日给药次数。一、处方研究的一般原则•(3)抗感染药物不同于其他药物，使用不当会引发耐药性，限制临床使用。滥用和小剂量接触是引起耐药性的主要因素。缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程明显不同于普通制剂，组织内药物浓度较低，甚至不能达到临床治疗所需要的冲击浓度和／或杀菌浓度，而是长期处于抑菌浓度的范围，易于诱导耐药性的产生。•因为国内申报的氟喹诺酮类缓释制剂，绝大多数处方中全部成分都是缓释的，通常会降低Cmax，无法满足临床治疗的要求，同时存在引发耐药性的问题。因此，建议浓度依赖性抗感染药物在开发缓释制剂时需特别慎重。一、处方研究的一般原则•3．临床用药的安全性和顺应性•药品作为一种特殊的商品，其使用的安全性和顺应性也是剂型选择中需要关注的问题。如：长效缓释剂型可以使短效药物在较长时间内起作用，维持平稳的血药浓度，减少服药次数；局部吸收全身作用的剂型，如口腔、鼻腔等腔道黏膜给药和透皮吸收的剂型可以减少药物对胃肠道的刺激，或避免首过效应；靶向制剂利用载体将药物导向病灶器官，能增加疗效，减少全身毒副作用；口服溶液、泡腾片、分散片等可便于老年、儿童及吞咽困难的患者服用。这些选择都可以提高患者临床用药的安全性和顺应性。一、处方研究的一般原则•在这方面存在的主要问题如下：•如：将氟隆诺酮类药物中光毒性最强的品种——司帕沙星作成滴眼剂，这显然是不合理的。据报道，美国司帕沙星全身用药；临床试验1585例中就有126例（7.9％）发生了严重的光毒性反应，有的口服一次即可发生。为此FDA已向医师发出警告，并在说明书中注明本品限用于：①院外获得性肺炎感染；②慢性支气管炎急性发作。还注明在用药期间及停药后5天内要避免接触目光及紫外光，且发生光毒性反应的患者在症状未恢复及症状消失后5天之内仍不能接触目光及紫外光，以免光毒性再次发生。鉴于以上原因，该品作成滴眼剂局部使用，安全性是无法保证的。一、处方研究的一般原则•又如，口腔崩解片即在口腔内可快速崩解、分散或溶解于唾液中的片剂，患者不需水或只需极少量水可将药物顺利服下。主药既可为水溶性药物也可为难溶性药物。由于本类制剂无需以水送服，为达到较好的崩解效果，一般要求主药含量要小，总片重也应较小。但对于解热镇痛药和抗感染药来说，其本身给药剂量较大，且大多味苦，在处方设计中需加入大量高效崩解剂和矫味剂，就会增大片重，这样在口腔有限的唾液量情况下，反而增加了患者用药的不方便。一、处方研究的一般原则•再如，为将难溶性药物制成粉针剂