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指导原则编号：化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则二○○四年十一月【H】GPH2-1目录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则....................................................1（一）概述..........................................................................................................1（二）原料药制备研究的一般过程..................................................................2（三）原料药制备研究的基本内容..................................................................31、工艺的选择..................................................................................................32、起始原料和试剂的要求..............................................................................43、工艺数据的积累........................................................................................54、中间体的研究及质量控制..........................................................................55、工艺的优化与中试......................................................................................76、杂质的分析..................................................................................................87、“三废”的处理............................................................................................98、工艺的综合分析..........................................................................................9（四）名词解释................................................................................................10（五）参考文献................................................................................................10（六）附件........................................................................................................10二、化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则..........................................11（一）概述........................................................................................................11（二）原料药结构确证研究的一般过程.....................................................12（三）原料药结构确研究的基本内容.........................................................121、研究方案的制订........................................................................................122、测试样品的要求........................................................................................163、结构确证研究的一般内容........................................................................164、参考文献和结构确证用对照品对结构确证的意义与要求...................225、综合解析....................................................................................................236、药物的名称、结构式及理化常数...........................................................23（四）名词解释................................................................................................25（五）参考文献................................................................................................25三、著者..................................................................................................................25化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则起草说明......................261一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则（一）概述原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理、制剂、临床等研究提供合格的原料药，为质量研究提供信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。本指导原则旨在反映原料药制备研究的基本规律，并遵循该规律进行原料药的研发，确定符合相关法规的、科学的基本技术要求，为药物研发者在原料药制备研究中提供基本的技术指导，同时使药物研发者对在药品评价过程中所需要关注的问题有一个清楚的认识。本指导原则主要内容为概述、研究的一般过程、研究的基本内容、名词解释、参考文献等。概述就本指导原则起草的目的意义、适用范围等方面进行介绍。研究的一般过程为药物研发者提供原料药制备研究的通用规律，使药物研发者对药物研发过程有一个整体的认识。研究的基本内容主要对工艺的选择、起始原料和试剂的要求、工艺数据的积累、中间体的要求、工艺的优化与中试、杂质的分析、“三废”的处理和工艺的综合分析等方面进行了阐述，其研究内容基本上是按照原料药制备的研发过程进行设置的，从实验室阶段到工业生产阶段均提出了相应的要求，强调了对工艺过程控制的重要性，目的是使药物研发者按照以上要求进行研究可以得到一个合理、可行的生产工艺；名词解释对本指导原则中涉及的专有名词进行解释，以免引起歧义；参考文献给出本指导原则所采用的文献依据。本指导原则是一个通用的原则，适用于经化学全合成或半合成以及从动、植物中提取的原料药的研制，包括新药、进口药和已有国家标准的药物。经微2生物发酵得到的药物也可参考本指导原则的相关要求。需要说明的是，在药物研发过程中，由于药物自身的特性，存在很多特殊情况，并且随着学科的发展，新技术和新方法不断出现，会遇到很多目前难以预料的问题，因此本指导原则只是给予药物研发者在原料药制备研究中应关注的基本问题，药物研发者亦可根据原料药研发的实际情况，采用其他更有效的方法和手段，但是必须符合药物研发的规律，并提供科学合理的依据。（二）原料药制备研究的一般过程原料药制备研究是一个复杂的过程，存在很多特殊的情况，但均应遵循一般规律性的要求，即工艺可行、稳定，能够工业化生产，同时能制备出质量合格的原料药，因此原料药制备的研究必须要遵循共同的原则。本部分的目的在于阐明原料药研发过程中共同的基本规律，为药物研发者提供原料药制备研究的通用规则，使研发者不仅对原料药制备研究的全过程有一个整体的理解，而且对其中每一阶段的目的有清晰的认识，以便在药物研发中做到有的放矢、科学稳妥、高效快捷地开展研究并获得符合要求的原料药。原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段：1、确定目标化合物：通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定拟研发的目标化合物。2、设计合成路线：根据目标化合物的结构特性，参考国内外相关文献，综合分析，确定工艺可行、成本合理、收率相对较高的合成路线。3、制备目标化合物：通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究以及药理毒理和临床研究提供合格的样品。4、结构确证：使用物理和化学方法，确证目标化合物的结构（参见《原料3药结构确证研究的技术指导原则》）。5、工艺优化：综合考虑原材料获得的难易程度、工艺路线的反应条件、环保和安全、产品的纯化等对生产工艺进行优化。6、中试研究和工业化生产：通过对中试和工业化生产工艺的研究，确定稳定、可行的工艺，为药物进一步研发提供符合要求的原料药。（三）原料药制备研究的基本内容1、工艺的选择药物制备工艺选择的目的是通过对拟研发的目标化合物进行文献调研，了解和认识该化合物的国内外研究情况和知识产权状况，设计或选择合理的制备路线。对所采用的工艺进行初步的评估，也为药物的技术评价提供依据。对于新的合成化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应条件、反应的后处理、环保要求等因素，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道进行综合分析，确定适宜的合成方法。对于通过微生物发酵或从动、植物中提取获得的原料药，经对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保要求等，确定一条产品质量可控、收率较高的工艺路线。对于结构已知的药物，通过文献调研，对有关该药物制备的研究情况进行全面的了解；对所选择的路线从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合工业化生产等方面进行综合分析比较，选择合理的合成路线。若为创新路线，应与文献报道路线进行比较。2、起始原料和试剂的要求在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料和试剂的质量是原料药制备研4究工作的基础，直接关系到终产品的质量和工艺的稳定，可为质量研究提供有关的杂质信息，也涉及到工业生产中的劳动保护和安全生产问题。因此，应对起始原料和试剂提出一定的要求。2.1起始原料的选择原则：起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据制备工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法；对具有手性的起始原料，应制订作为杂质的对映异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。2.2试剂和溶剂的选择：一般应选择毒性较低的试剂，避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，