化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则

【H】GPH2-1指导原则编号：化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ四年三月二十日1目录一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则¨¨¨¨¨¨3（一）、概述¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨3（二）、原料药制备研究的一般过程¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨４（三）、原料药制备研究的一般内容¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨５1、工艺的选择¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨５2、起始原料、试剂的要求¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨６3、工艺数据的积累¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨７4、中间体的研究及质量控制¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨８5、工艺的优化与中试放大¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨106、杂质的分析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨117、“三废”处理¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨128、工艺的综合分析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨12（四）、名词解释¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨12（五）、参考文献¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨13（六）、起草说明¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨13（七）、附件¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨20二、化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则¨¨¨¨21（一）、概述¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨21（二）、原料药结构确证研究的一般过程¨¨¨¨¨¨¨¨21（三）、原料药结构确研究的基本内容¨¨¨¨¨¨¨¨¨231、研究方案的制订¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨2222、测试样品的要求¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨263、结构确证一般内容¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨264、参考文献和对照品对结构确证的意义¨¨¨¨¨¨¨¨¨345、综合解析¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨356、药物的命名、结构式及理化常数¨¨¨¨¨¨¨¨36（四）、名词解释¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨37（五）、参考文献¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨38（六）、起草说明¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨38三、著者¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨¨423一、化学药物原料药制备研究的技术指导原则（一）、概述原料药的制备是药物研究和开发的基础，是药物研发的起始阶段，其主要目的是为药物研发过程中药理毒理研究、制剂研究、临床研究提供合格的原料药，为质量研究提供详细的信息，通过对工艺全过程的控制保证生产工艺的稳定、可行，为上市药品的生产提供符合要求的原料药。本指导原则是按照药品管理法的有关要求，遵循药物研发的规律，借鉴国外指导原则的理念和经验，结合国内药物研发的实际情况，并考虑药品评价中存在的实际问题而制订的，旨在用药品管理法的有关要求分析原料药制备研究中存在的具体技术问题，力求反映出原料药制备研究的基本规律并按照该规律进行原料药的研发，确定一个符合药品管理法要求的、科学的基本技术标准，为药物研发者在原料药制备研究中提供一个基本的技术指导，同时使药物研发者对在药品评价过程中所需要关注的问题有一个清楚的认识,并有助于我国具有自主知识产权药物的研发。本指导原则分为概述、一般过程、研究的一般内容、名词解释、参考文献、起草说明、附件等七部分。概述部分就本指导原则起草的目的意义、适用范围等方面进行介绍；一般过程部分为药物研发者提供一个原料药制备研究的通用规律，使药物研发者对整个药物研发过程有一个整体的认识；一般研究内容主要对工艺的选择、起始原料和试剂的要求、工艺数据的积累、工艺的优化与中试放大研究、中间体的要求、杂质的分析、工艺的综合分析、“三废”的处理等方面进行了阐述，其研究内容基本上是按照原料药制备的研发过程进行设置的，从实验室阶段到工业生产阶段均进行了相应的要求，强调了对工艺过程控制的重要性，目的是使药物研发者按照以上要求进行研究可以得到一个合理、可行4的生产工艺；名词解释部分是对本指导原则中涉及的专有名词进行解释，以免引起歧义；参考文献部分给出本指导原则所采用的文献依据。本指导原则是一个通用的原则，适用于经化学全合成或半合成以及从动、植物中提取的原料药的研制，包括新药、进口药和已有国家标准的药物，经微生物发酵得到的药物也可参考该指导原则的要求。需要说明的是，在药物研发过程中，由于药物自身的特性，存在很多特殊情况，并且随着学科的发展，新技术和新方法不断出现，会遇到很多目前难以预料的问题，因此本指导原则只是给予药物研发者原料药制备研究中应关注的基本问题，药物研发者不必拘泥于此，可根据原料药研发的实际情况，采用其他更有效的方法和手段，但是必须符合药物研发的规律，能够科学、合理地解释和处理药物研发中的问题。（二）、原料药制备研究的一般过程原料药制备研究是一个复杂的过程，存在很多特殊的情况和问题，但是无论其如何复杂和特殊，都遵循一般规律性的要求，即：工艺要可行、稳定，能够工业化生产，同时必须能制备出质量合格的原料药。因此原料药制备的研究必然要遵循一个共有的原则，以实现共同的目的。本部分的目的就在于阐明原料药研发过程中共有的、基本的规律，为药物研发者提供一个原料药制备的通用规则，使研发者通过阅读本部分内容不仅对原料药制备研究的全过程有一个整体的认识，而且对其中每一阶段的目的有一个清晰的认识，以便于在药物研发中做到有的放矢、科学稳妥、高效快捷地开展研究并获得符合要求的原料药。原料药制备研发过程一般包括以下六个阶段：1、确定目标化合物：通过文献调研、药效学筛选实验或其它有关基础研究工作，确定所需要进行研发的化合物。52、设计合成路线：根据目标化合物的结构特性，参考国内外相关文献，综合分析，确定一条工艺简单、成本合理、收率相对较高、终产品易于纯化的合成路线。3、制备目标化合物：通过化学反应、生物发酵或其他方法制备出质量符合要求的目标化合物，为产品进行结构确证、质量控制等药学方面的研究，以及药理毒理研究和临床研究提供合格的样品。4、结构确证：经过物理或化学的方法，准确无误地确证目标化合物的结构（包含立体结构）（参考原料药结构确证研究的技术指导原则）。5、工艺优化：综合考虑工艺路线的反应条件、环保情况、产品精制与纯化的可行性、原材料获得的难易程度等对生产工艺进行优化。6、中试放大研究、工业化生产：通过对中试、工业化生产工艺路线的研究，确定稳定、可行的工艺，为药物的制剂生产提供符合要求的原料药。（三）、原料药制备研究的一般内容1、工艺的选择药物制备工艺选择的目的是通过对拟合成的目标化合物物进行文献调研，设计或选择合理的合成路线;对所选择的路线进行初步分析，对该化合物的国内外研究情况、知识产权状况有一个总体的认识;对所采用的工艺有一个初步的评价，也为药物的评价提供可靠依据，这个阶段是原料药制备工艺研究的必然阶段。对于新的化学实体，根据其结构特征，综合考虑起始原料获得的难易程度、合成步骤的长短、收率的高低以及反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求等因素后，确定合理的合成路线；或者根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合成方法。6对于通过微生物发酵获得的原料药或者从动、植物中提取获得的原料药，经对原材料和工艺过程的可控性分析，综合考虑成本、环保情况等，确定一条可以确保产品质量可控、收率较高的工艺路线。对于结构已知的药物，通过文献调研，对有关该药物制备的研究情况有一个全面的了解;对所选择的路线从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合工业化生产等方面进行综合分析，选择相对合理的合成路线。若所选择的路线为创新路线，通过对现有的路线进行分析，与文献报道路线进行比较，说明采用该路线的理由；若使用文献报道的路线，也要对文献报道路线进行全面的比较、分析，这样有利于研发者对此路线有较深入的理解和认识。2、起始原料、试剂的要求在原料药制备工艺研究的过程中，起始原料、反应试剂的质量直接关系到终产品的质量以及工艺路线的稳定，也可以为质量研究提供有关的杂质信息，同时也涉及到工业生产中的劳动保护问题，起始原料、试剂的质量是原料药制备研究工作的基础，因此在药物制备中需要对起始原料和反应试剂提出一定的要求。主要分为起始原料的选择，溶剂、试剂的选择，内控标准等三部分。2.1起始原料的选择原则：一般情况下起始原料应质量稳定、可控，应有来源、标准和供货商的检验报告，必要时应根据合成工艺的要求建立内控标准。对由起始原料引入的杂质、异构体，必要时应进行相关的研究并提供质量控制方法，对具有手性中心的起始原料，应制订作为杂质的对映体异构体或非对映异构体的限度，同时应对该起始原料在制备过程中可能引入的杂质有一定的了解。2.2溶剂、试剂的选择：一般来说应选择毒性较低的试剂；有机溶剂的选7择一般避免使用一类溶剂，控制使用二类溶剂，同时应对所用试剂、溶剂的毒性进行说明，这样有利于在生产过程中进行控制，也有利于劳动保护。有机溶剂选择的详细内容请参阅化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则。2.3内控标准：在药物的制备工艺中，起始原料、试剂可能存在着某些杂质，若在反应过程中无法将其去除或者参与了副反应，对终产品的质量有一定的影响，因此需要对其进行控制，制定相应的内控标准。一般要求对产品质量有一定影响的起始原料、试剂制订内控标准，同时还应注意在工艺优化和中试放大过程中起始原料和重要试剂规格的改变对产品质量的影响。一般来说内控标准应重点考虑以下几个方面：（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚的描述；（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单的制备工艺；（3）提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别的要求，如：对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合物，需要对对映异构体或非对映异构体的限度有一定的要求；（5）对于不符合内控标准的起始原料或试剂，应对其精制方法进行研究，这样有利于对工艺和终产品的质量进行控制。通常，在工艺路线稳定的条件下，所采用的起始原料、试剂的质量也应相对稳定。3、工艺数据的积累在药物研发过程中，原料药的制备工艺研究是一个不断探索和完善的动态过程，药物研发者需要对制备工艺不断地进行试验，反复进行优化，以达到获得一个可行、稳定、收率较高、成本合理并适合工业化生产的工艺路线。在这8个重复完善的过程中，积累充足的实验数据对判断工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义，同时也可以为质量研究提供有关信息。因此，在药物研发过程中，研发者应积极主动收集有关的工艺研究数据，并尽可能提供充分的原料药制备数据的报告，并对此进行科学的分析，作出合理的结论，充分的数据报告也将有利于药品评价者对原料药制备工艺的评价，需要说明的是，数据的积累贯穿药物研发的整个过程。工艺数据的报告一般从以下几个方面考虑：对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点。工艺数据报告一般分为临床研究和生产研究两个阶段，可采用表格的形式进行汇总，参考式样见附件。4、中间体的研究及质量控制在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是不可缺少的部分，其结果对原料药制备工艺的稳定具有重要意义，也可以为原料药的质量研究提供重要信息，同时也可以为结构确证研究提供的重要依据，对中间体结构进行确证，可以为终产品的结构确证起辅助作用（详见原料药结构确证研究的技术指导原则）。一般来说，由于关键中间体对终产品的质量和安全性有一定的影响，因此对其质量进行控制有较大意义。对于新结构中间体，由于没有文献报道，因此其结构研究对于认知该化合物的特性、判断工艺的可行性和对终产品的结构确证具有重要作用。对关键中间体、新结构中间体质量进行控制，对工艺的稳定性、终产品的质量研究具有重要的意义。对于一般中间体的质量要求可相对简单，对其质量可以进行定量控制。有时，因终产品结构确证研究的需要，有必9要对已知结构中间体的结构进行研究。4.1已知结构的关键中间体一般情况下应对其理化常数、质量（定性、定量）进行研究，根据结构确证研究的需