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化学药物制剂处方及工艺研究的相关技术要求及案例分析---李眉（一）概述相关法规《药品注册管理办法》（局令第28号）正文：生产现场检查附件2：制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。SFDA发布的指导原则:---化学药物制剂研究基本技术指导原则---化学药仿制药研究技术指导原则《化学药品技术标准》----（国食药监注[2008]271号）关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知---(国食药监注[2008]7号)制剂的概念；药物应用于临床必须设计处方，加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式，称之为药物剂型。研发中的地位药品质量控制的基础安全有效质量可控的基础¾处方工艺研究与其他质量控制研究的关系处方工艺研究质量研究稳定性研究基本思路目标：*可以在工业化生产规模下，按照既定的处方工艺连续生产出质量可控的产品*加强生产过程控制，更好的保障产品质量方式:设计、研究、验证（二）处方研究的技术要求及评价要点药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。重点关注：1.剂型的选择要有依据2.规格的确定要符合“三性”3.辅料的筛选要优化1.剂型的选择要有依据主要考虑因素：(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质(2)临床治疗的需要(3)临床用药的安全性、顺应性(4)工业化生产的可行性•《化学药品技术标准》规定---•制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求选择剂型时应综合考虑:-----药物的理化性质、稳定性和生物学特性-----临床治疗的需要-----临床用药的顺应性•注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂----无菌保证水平----杂质的控制水平----工艺的可行性----临床使用的方便性等•基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。(1)药物的理化性质、稳定性和生物学性质•药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、•稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）•生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。•对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。目前认为不合理的改剂型：---溶解性较好的药物，制成分散片---溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂---溶解性较好的药物制成软胶囊溶解度•对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。目前认为不合理的改剂型：----难溶性药物制成粉针实例1.水溶性药物分散片或软胶囊实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:如:氟康唑、替硝唑→粉针剂如:辅酶Q10→粉针剂•外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。•进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。•稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。稳定性目前认为不合理的改剂型：----不稳定的药物制成水针、输液实例1：克拉维酸钾/阿莫西林胶囊剂实例2:将不稳定药物由粉针剂大输液生物学特性吸收部位对于有特定部位吸收的药品，在剂型的选择中如果改变了药物的吸收部位，则需要特别关注。如对于主要吸收部位在十二指肠的药物，如果开发为肠溶片或缓释制剂，则可能发挥不了应有的疗效。实例.大环内酯类抗生素肠溶制剂局部用药局部起效常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、角质保湿剂、萜烯类等。如果在治疗皮肤感染的制剂中加入透皮吸收剂，可能导致药物进入体循环，造成不必要的不良反应。实例：•如体癣、疱疹等皮肤病，其发病部位在皮肤浅表层，药物不需进入体内大循环。在处方中不宜加入透皮渗透促进剂，以避免由于主药的吸收增加，而引发临床使用上的安全性隐患。改变药物的体内行为(吸收、分布、代谢等)静脉注射某些特殊制剂，如脂质体、纳米粒，由于单核巨噬系统对上述微粒体的吞噬，改变了药物的体内行为。实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较药动参数注射用粉针脂质体注射液分布容积700－1100L/m22.68－2.98L/m2消除速率24-35L/h/m20.041L/h/一相消除半衰期约5分钟约5小时二相消除半衰期20－48h47－58h代谢比例代谢比例为40－60％代谢比例很低（2）临床治疗的需要结合临床治疗需求选择剂型。例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。实例1：酒石酸美托洛尔小针大输液实例2.苯海拉明+布洛芬缓释胶囊(3)临床用药的安全性与顺应性药品做为一种特殊的商品，其使用的安全性和顺应性也是剂型选择中需要关注的问题。顺应性：包括医生用药的方便以及患者使用的顺应性。长期用药的药物，不宜首选注射剂实例1:利巴韦林口腔崩解片实例2:罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊实例3：解热镇痛药及抗生素口腔崩解片(4)工业化生产的可行性重点:化学药品注射剂灭菌工艺的问题灭菌安全相关的药害事件美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症;中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡;引发药害事件的产品均通过了无菌检查。注射剂具体剂型选择原则无菌保证水平杂质的控制水平工业生产的可行性临床使用的方便性选择昀优剂型无菌保证水平的具体考虑（1）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。小容量注射剂（2）对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。粉针剂或部分小容量注射剂改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一:无菌保证水平不能降低。剂型的选择-----应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。2.规格的确定要符合“三性”•国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次昀大用量，也不得小于单次昀小用量。•基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。1.新增规格大于单次用药的昀大剂量，不合适临床应用例:注射用头孢拉定药典收载规格:0.5g、1.0g已批说明书用法用量:静脉滴注、静脉注射或肌肉注射。成人，一次0.5～1.0g，每6小时1次，一日昀高剂量为8g。儿童(1周岁以上)按体重一次12.5～25mg/kg，每6小时1次。肌酐清除率大于20ml/min、等于5～20ml/min或小于5ml/min时，剂量宜分别调整为每6小时0.5g、0.25g和每12小时0.25g。现申请增加规格:3.0g、4.0g处理意见:不批准，超过单次用量。2.新增规格明显小于单次用药剂量若干倍，造成用药不便例:注射用头孢尼西钠已批规格:0.5g、1.0g已批说明书用法用量:一般轻度至中度感染成人每日剂量为1g，每24小时一次;在严重感染或危及生命的感染中，可每日2g,每24小时给药一次;无并发症的尿路感染:每日0.5g,每24小时一次;手术预防感染:手术前1小时单剂量给药1g,肾功能损害患者依据患者的肾功能损害程度调整剂量。现申请增加规格:0.25g处理意见:不批准，低于成人单次昀小剂量。3.新增规格无法按原批准用法用量用药例:注射用头孢哌酮钠/舒巴坦钠（1：1）药典收载规格:1.0g、2.0g已批说明书用法用量:成人每日常用量为2～4g，严重或难治性感染，剂量可增至每天8.0g，上述剂量分等量每12小时静脉滴注1次。舒巴坦每日昀高剂量不超过4g。儿童使用本品常用量为按体重每日40～80mg/kg，等分2～4次给药。遇严重或难治性感染，剂量可增至每日160mg/kg，等分2～4次给药。现申请增加规格:0.6g、0.8g、1.6g、1.2g、1.8g、2.4g处理意见:不批准，非常规规格。4.新增规格浓度改变，可能影响药品的安全、有效性例:木糖醇注射液标准收载规格:500ml:25g、500ml:50g已批说明书用法用量:静脉滴注，一次25～50g。现申请增加规格:100ml:12.5g、100ml:20g处理意见:不批准。浓度升高，可能由于高渗导致安全问题。5.增加规格同时说明书中用法用量、适应症发生改变例:盐酸左氧氟沙星片标准收载规格:0.1g已批说明书用法用量:1．支气管感染、肺部感染：一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程7～14日。2．急性单纯性下尿路感染：一次0.1g，一日2次，疗程5～7日；复杂性尿路感染：一次0.2g，一日2次，或一次0.1g，一日3次，疗程10～14日。3．细菌性前列腺炎：一次0.2g，一日2次，疗程6周。成人常用量为一日0.3～0.4g，分2～3次服用，如感染较重或感染病原体敏感性较差者，如铜绿假单胞菌等假单胞菌属细菌感染的治疗剂量也可增至一日0.6g，分3次服。申请增加规格:0.25g、0.5g、0.75g处理意见:批准。国外批准美国Ortho-McNeil等公司生产的0.25g、0.5g、0.75g规格的左氧氟沙星片上市，用法用量为：社区获得性肺炎:0.5g，每天1次，连续7-14天；并发的皮肤及其附件感染:0.75g，每天1次，连续7-14天；急性肾盂肾炎:0.25g,每天1次，连续10天。左氧氟沙星短疗程大剂量给药的理论基础：本类药物为浓度依赖性药物，临床疗效与AUC／Cmax呈正相关，增加用药剂量可以提高肺部的药物浓度,可以使杀菌作用更快和更彻底,且大量给药时耐药菌株明显下降。处理原则:在单纯变更规格的补充申请中不应对已批准的用法用量及适应症进行改变，如须改变用法用量及适应症应同时提出进行临床研究申请，待批准临床研究后，进行规范的随机对照的临床试验，当其结果能够表明安全有效性后，方能批准上市。3.辅料的筛选要优化辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。在制剂中具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶、缓控释等重要的功能。对药品的安全性、有效性、质量可控性具有非常重要的影响。重点考虑的因素:(1)辅料来源的规范性(2)辅料使用的安全性(1)辅料来源的规范性原则上制剂中所使用的辅料应为国家主管部门（SFDA以及原卫生行政部门）批准生产或进口的药用辅料。《药用辅料管理办法》（试行）（征求意见稿）2005.7.13第一章总则第三条生产、进口和使用的药用辅料，必