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·新药申报与审评技术·药品注册申报资料的现状与问题———化学药品药学研究(国家食品药品监督管理局药品审评中心)[摘要]药品注册申请资料的完整性和研究数据的可溯源性,是开展药品技术审评的必要前提条件。通过对中药和化学药品的改剂型、仿制药注册申请资料的审查分析,从管理信息、药学、药理毒理、生物等效性研究等方面,对药品注册申报资料的现状与常见问题加以阐述,希望引起注册申请人的关注。本篇重点阐述化学药品药学研究资料要求。[关键词]药品注册;申报资料;化学药品;药学研究在药品注册申报资料完整性审查与梳理分析工作中,化学药品5、6类注册申请的药学资料问题居多。本文将逐一加以阐述,以引起注册申请人的高度重视。1原料药生产工艺资料欠缺常见的原料药制备生产工艺资料不详细的问题主要发生在以下情形:采用粗品精制制备原料药,或购买中间体一步反应制备原料药,或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药(不包括原料药为无机化合物,以及市售中间体本身为已批准上市的原料药)时,注册申请人未提供所使用或购买的相关粗品、中间体或游离酸、碱的详细生产工艺及其生产过程控制的相关资料。药品质量控制具有全程性,粗原料、原料药以及制剂生产都与成品质量密切相关联。原料药的质量对制剂的质量有着至关重要的影响。原料药生产的过程控制又是保证原料药质量的重要组成部分。因此,对于采用粗品精制,或购买中间体一步反应,或购买游离酸、碱一步成盐制备原料药的注册申请人,应该关注原料及原料药的所有生产过程及质量控制措施,并提供详细的相关资料,这是药品生产全面质量控制和药品质量技术审评所不可或缺的重要资料。2缺少有关物质的质控研究有关物质主要是指在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物、异构体,以及贮藏过程中的降解产物等,其含量限度的控制是保证用药安全的关键指标,是药物质量与稳定性研究中不可或缺的重要考察项目。因此,“化学药品技术标准”明确规定:“未结合药品特点,对反映和控制药品质量的主要质控项目(如有关物质)进行研究,且未合理说明原因的不予批准”。当然,有些无机化合物药品可以不进行有关物质的研究。在化学药品中,尚有为数较多的注册申请的质量研究和稳定性研究缺少有关物质考察研究项目。有关物质的考察研究是药品研发工作的重要项目,更是药品注册技术审评的关键内容。缺少有关物质考察研究,则无法对药品质量进行确认和评价,更无法予以采取相应的控制措施,这点应该引起申请人的高度重视。由于质量研究和稳定性研究的关联性,加之稳定性研究周期长,如果遗漏了研究中的有关物质考察研究,势必会造成因需要重新进行研究而导致该次申报的失败,所以应该认识到有关物质研究在药学研究工作中是一项关键的技术内容。是否进行有关物质的考察研究,不能仅以同品种质量标准中未收载该项目而作为依据,进而免于其考察研究。同品种制剂由于处方、制备工艺、贮藏条件的不同,杂质产生情况和安全性范围很可能存在差异,有关物质不需要列入检查项的可能性也是存在的,但是这并不意味着可以不进行研究。有些老产品的质量标准或许不够完善,申报者还需要根据不良反应报道,对某些有明显安全风险的杂质进行考察研究和控制,并增订入质量标准。例如,5-羟甲基糠醛(5-HMF)是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物,其稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸,或发生聚合反应,对人体横纹肌及内脏均有损伤作用。因此,该杂质的检查是含葡萄糖等单糖注射剂的主要有关物质检测项之一。另外,对于β-内酰胺类抗生素注射剂,由于其物质结构特点,容易在生产、贮存、甚至使用过程中产生聚合物,所形成的聚合物是引发过敏反应的因素之一,而且临床发现β-内酰胺类抗生素引起的过敏反应居各类抗生素之首。因此有必要对聚合物进行充分的考察研究,并制订聚合物的质量控制限度。上述举例的相关申请均应进行有关物质重点研究和考察,并应该加以相应控制。3图谱溯源及真实性问题申报资料真实与否,是决定其能否进入审评程序的决定性前提条件。在本次开展资料完整性等方面的分析中,针对质量研究和稳定性研究图谱进行了分析。结果因药学资料图谱真实性问题,即数据及图谱无法溯源问题而不能进入审评程序的品种占较大比例。主要问题表现在:研究数据与图谱雷同、一图多用、图谱时间与数据列表中的时间不一致、图谱峰数与数据列表峰数不一致、图谱运行时间与进样时间矛盾等。《药品注册管理办法》第十三条指出:申请人应当提供充分可靠的研究数据,证明药品的安全性、有效性和质量可控性,并对全部资料的真实性负责。如果申报资料存在真实性问题,注册申请人将依法受到严肃处理。4难溶性药物未进行溶出度考察对于某些药物,溶出度考察是评价制剂的质量和工艺水平的有效方法之一,其结果在一定程度上反映了主药在晶型、粒度、处方组成、制剂均匀度、生产工艺等方面的差异,也是从药学角度反映药物生物利用度的一种方法。因此,在药品质量控制研究中是必不可少的研究项目。本次重点对难溶性固体口服制剂是否进行了溶出度研究进行了分析。对于难溶性药物(通常指在水中微溶或不溶的),其口服固体制剂的质量标准中必须设立溶出度检查项,如果未进行溶出度考察则不予通过。难溶性固体口服制剂因未进行溶出度考察而不能进入技术审评的品种有:头孢羟氨苄甲氧苄啶咀嚼片、头孢羟氨苄甲氧苄啶干混悬剂、盐酸克林霉素胶囊、头孢克洛干混悬剂等。申请人应该关注中国药典对制剂考察项目的要求,并注意在确定试验项目时充分考虑药物本身的物理化学性质和特点,关注某些剂型的溶出度或释放度检查要求。5注射剂研究中的问题由于注射剂属于高风险产品,药学研究资料审查中关注了通常容易存在问题的灭菌工艺以及抑菌剂、抗氧剂定量检查研究,存在的主要问题如下。5.1灭菌工艺不符合要求灭菌工艺的方法有多种,在资料中发现的问题主要包括:终端灭菌工艺的灭菌温度、灭菌时间不符合要求,且没有进行灭菌工艺验证;或采用无菌生产工艺,但滤膜孔径大于0·22μm,如盐酸托烷司琼注射液,其灭菌工艺为终端灭菌工艺,灭菌温度为100℃、30min流通蒸汽法灭菌,F0值8;依托泊苷亚微乳注射液,为终端灭菌工艺,但灭菌温度、灭菌时间分别为100℃,30min,不符合要求;维生素C注射液采用的灭菌条件为100℃,15min。而且多数都未进行无菌保证的工艺验证。按照规定,如果灭菌温度为100℃,其理论灭菌时间应达到1000min才能满足要求,所以申请人应该清楚地了解技术细节要求。5.2未进行抑菌剂、抗氧剂定量检查研究对注射剂中使用的抑菌剂或抗氧剂进行定量检查和控制研究,保证其最低有效浓度并控制其安全性风险,这是对注射剂的研究要求。资料完整性审查发现,很多申请人忽略了这些项目的定量检查研究。此外,按照国家食品药品监督管理局国食药监注(2008)7号文发布的“化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求”,注射剂使用的辅料应采用符合注射用要求的辅料;在满足需要的前提下,注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少;应尽可能采用注射剂常用辅料。5.3复方制剂中各成分的定量控制不全面有些复方制剂的注册申请,仅选择性地对复方制剂中的部分或某一药品成分进行定量控制和含量测定,而未对全部药物成分进行含量测定考察研究及控制,这样不能确保药品质量。质量研究项目应全面,对于由多种药物组成的复方制剂,只有在对其各个主要成分加以质量检查和控制的基础上,才能实现对该药品制剂的全面质量控制。6其他问题注册申报资料的不完整,还体现在资料报送遗漏上。例如,药学质量研究和稳定性研究,图谱是重要审评内容之一,所有研究结果都是通过图谱加以证实和反映的。很多注册申请人进行了有关物质检查研究,但未提供研究考察图谱;稳定性研究资料仅提供了其中部分考察时间点的有关物质检查图谱,有的仅提供了典型图谱,而未提供所有时间点的考察图谱,因此审评无法对其进行全面的技术审评和评价。注册申请人应该注意提供完整的研究图谱和研究数据。综上所述,在药品注册资料整理和申报中,我们应该认识到药物研究的整体性和全面性,认识到申报资料审查是贯穿于研究立项、试验设计、试验实施、结果总结和申报资料整理报送的全过程中。建议申请人应该注重构建规范的申报资料质量体系,将药物研究的每一环节都纳入到规范的管理体系中,尤其要重视前期研究计划的完善和方案的审查,以确保全面的研究并保证提交的申报资料能够达到管理和技术评价的要求。