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第十二章海洋天然药物小组成员及分工：整理资料主讲人：、查阅资料ppt制作：海洋天然药物是海洋生物及海洋矿产资源为药源，运用现代方法和技术制得的有效药物，包括海洋动物药和海洋矿物药。海洋生物体内的一些结构奇特、新颖的化学物质具有药理特异性、高活性和多样性，已成为天然药物的重要来源。概述01大环内酯类化合物02聚醚类化合物03肽类化合物04C15乙酸化合物05前列腺素类似物一、大环内酯类化合物大环内酯类化合物是海洋生物中常见的一类具有抗肿瘤活性的化合物，结构中含有内酯环，环的大小差别较大，从十元环到六十元环都有。根据结构类型不同可以分为：1.简单大环内酯类2.酯环含有氧环的大环内酯3.多聚内酯类4.其他大环内酯类该类化合物尽管环的大小各异，但环上仅有-OH或烷基等取代基，多数仅有一个内酯环，为长链脂肪酸形成的内酯。如从海洋软梯动物Aplysiadepilans皮中分离得到的aplyolideA、B、C。为长链多不饱和脂肪酸的内酯。作为动物本身的化学防御物质，该类化合物具有强的毒鱼活性。1.简单大环内酯类OOOOHOOOHO2.酯环含有氧环的大环内酯该类大环化合物由于环结构上含有双键、羟基等，在次生代谢过程中氧化、脱水，形成含氧的大环内酯类化合物，氧环的大小有三元氧环、五元氧环、六元氧环等。如有很强细胞毒活性的草台虫内酯（bryostatin）3.多聚大环内酯类•这类化合物酯环上的酯键超出一个，主要具有抗真菌活性。例如，从红藻中分离得到下列物质具有抗真菌作用。OOOOOHOHOOOOOHOHOOOOOHO4.其他大环内酯类海洋中的大环内酯类化合物是生物活性最广的一类化合物，结构类型也复杂多样，除上述介绍的化合物以外，在海洋天然药物中经常可以见到1、内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物2、含有噻唑环的一类内酯3、新型内酯酰胺化合物4、含有硼原于大环内酯化合物二、聚醚类化合物聚醚类化合物是一类化学结构独特、毒性强烈并具有广泛药理作用的天然毒素，如形成赤潮的涡鞭毛藻Ptychodiscusbrevis分离的毒性成分brevetoxinB，沿海赤潮可以引起大量鱼类死亡。从一些泥鳗或其他海藻类(如Gambierdiscustixicue)分离到的西加毒素(cigatoxin)等都属于聚醚类化合物.按理化特征分为三类1.脂溶性聚醚结构中含有多个以六元环为主的醚环，醚环间反式骈合．形成骈合后聚醚的同侧为顺式结构，氧原子相间排列，形成一个梯子状结构，又称“聚醚梯”(Po1yetherLader)，聚醚梯上有无规则取代的甲基等。这类化合物极性低，为脂溶性毒素。如maitotoxin,是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。αβαβ2.水溶解性聚醚特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。如岩沙海葵毒素3.聚醚三萜为红藻和一些海绵中所含有的一类化合物特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。如sipholenoneB、sipholenol、sipholenoneAsipholenoneBSipholenolR1=H,R2=OHsipholenoneAR1=R2=O三、氨基酸及肽类化合物是海洋生物中另一大类生物活性物质。组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoicacid)海人酸(α-kainicacid)等。线肽型常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。如dolastatin10又如环肽kahalalideF对结核杆菌又极高的抑制活性。四、C15乙酸原化合物由乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成。截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非萜类C15乙酸原化合物。结构比较简单，往往含有氧原子或其他卤素元素。1.直链型：直链型2.环型不同位置的双键被氧化后，可以形成不同大小的氧环，从三元氧环到十二氧环不等。如化合物bisezakyneA、B为含有五元氧杂环和六元氧杂环的C15化合物。bisezakyneBlembyneA（氧环碳环同时存在）五、前列腺素类似药OCOOHOACOHOAC•前列腺素类似药表现出前列腺素一样的活性，此外还具有抗肿瘤的活性。例如从八放珊瑚中分离得到下列化合物就具有抗肿瘤的活性。海洋天然药物的提取LOREM1海洋天然药物的的分离LOREM2海洋天然药物的研究实例LOREM3第二节海洋天然药物提取方法1.海洋天然药物的提取海洋天然产物：①结构种类繁多，②分子量大③极性差异较大常用提取分离技术：粉碎或匀浆，溶剂浸提，沉淀离心微孔过滤回收、脱色，液液萃取，真空减压浓缩，柱色谱分离技术和喷雾干燥等•（一）水提取法•（二）有机溶剂提取•（三）超临界CO2提取法水提取法•亲水性物质：多糖、蛋白质、氨基酸、苷类、有机酸盐、生物碱盐及无机盐等原料→浸渍、渗漉或煎煮法提取→过滤、离心→减压浓缩→喷雾干燥→粗品目标蛋白的富集问题有机溶剂提取法•亲脂性化合物：大环内脂类、萜类、甾类、生物碱类以及聚醚类极性由低到高的有机溶剂，分步提取→减压浓缩→不同极性的亲脂性化合物碱性化合物--加入适当碱液，使其游离后，有机溶剂提取酸性化合物加入酸液超临界CO2提取法超临界流体萃取的容积一般采用CO2优点：用不残留的CO2代替有机溶剂或水作为萃取介质；接近室温的条件下萃取应用在各种天然活性成分的提取—深海鱼油的提取2.海洋天然药物的的分离提取物（混合物）→分离纯化→单一化合物1.小分子化合物植物化学手段--不同极性，不同溶剂系统+色谱技术2.大分子化合物根据目标蛋白的分子量和极性等性质，采用凝胶过滤色谱、离子交换色谱以及制备电泳等方法匀浆-冷或热提-超滤-凝胶过滤层析-离子交换层析新鲜灰星鲨肝脏沉淀乙醚提取液灰星鲨肝油烃类混合物无色油状液体（角鲨烯纯品）组织捣碎机处理，20℃下乙醚提取，过滤无水酸钠干燥，回收乙醚制备型高效液相色谱仪石油醚-乙酸乙酯洗脱制备型硝酸根-硅胶薄层色谱环己烷-乙醚展开喷罗丹明6G溶液，紫外灯下管擦刮取角鲨烯色带，乙醚洗脱同法重复一次3.海洋天然药物的的研究实例海参皂苷（holothurinA129）是分布最广的一种从海洋中分离得到的皂苷，存在于Holothurin及Actinopyga两属所有的26种海参中，具有较强的溶血作用，其破坏红血球的主要机制是海参苷为阴离子表面活性剂•河豚卵巢浸泡，过滤滤液（200L)分批煮沸，沉淀，减压过滤淡黄色溶液IRC-50离子交换树脂，活性炭吸附，醇提，浓缩提取液（50mL)置冰箱沉淀稀醋酸溶解，稀氨水沉淀粗品（1-2g)苦味酸单体海洋天然产物研究概况一、生物活性（一）抗肿瘤这些活性成分主要存在于海鞘、海绵、海兔、海葵、藻类和鲨鱼类生物中。（二）神经毒素大多的海生毒素都具有较强的神经毒素，如河豚毒素、石房哈毒素、青环海蛇毒素、海兔毒素等。（三）心血管作用如具有强心作用的有牛磺酸，藻酸双酯钠、甘糖脂等具有抗凝血和抗血脂的作用，D－聚甘酯已用于临床。（四）抗AIDS从海洋生物中提取的化合物，很多具有抗爱滋病毒的活性，如：海藻倍半萜烯氢酯能抑制AIDS病毒的DNA合成RNA；海藻硫酸多糖能够干扰HIV病毒吸附和渗入细胞，阻断病毒与靶细胞的结合。