eNO临床指南及应用

韩杰博士美国卫生部纳米医学传感器项目经理美国宇航部艾莫斯纳米技术中心主任美国加州大学圣克鲁斯分校研究教授尚沃医疗电子旧金山上海无锡1998年诺贝尔医学奖2005年国际技术标准2009年欧美联合推荐2010年国际共识声明2011年十大医疗创新2011年ATS《临床指南》2007年中国诊疗服务项目2008年中华医学会指南项目2011年卫生部重点科室项目2005年ATS/ERS《技术标准》国内近3年300多家医院开展收费服务血管或气道炎症或药物一氧化氮气道或血管皮质细胞产生一氧化氮炎症与药物可促进或抑制一氧化氮产生精胺酸氧化脱氨基生成一氧化氮上呼吸道鼻窦1000ppb(最高)鼻腔15–50ppbATS/ERSrecommendationsforstandardizedproceduresfortheonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide.AmJRespirCritCareMed,2005,171:912-930下呼吸道支气管5-50ppb肺泡10ppb(最低)测试要求先吸干净空气(避免环境影响)后呼•压力5cmH2O（分离上下呼吸道）•流速恒定•时间4–10秒呼气方式口呼下呼吸道•在线：同时采样分析•离线：先采样后分析鼻呼上呼吸道潮气上/下呼吸道分段支气管与肺泡鼻腔与鼻窦流速增加eNO降低口呼标准50ml/s测试注意事项•测试前1小时不得饮食、烟酒、肺功能测试•避免闷热闷湿拥挤污染环境•避免漏气憋气换气用力过度AnOfficialATSClinicalPracticeGuideline:InterpretationofExhaledNitricOxideLevelsforClinicalApplications，AmJRespirCritCareMed2011184.pp602–615/AnofficialATS/ERSstatement:AsthmaControlandExacerbation,AmJRespirCritCareMed2009180.pp59-99/Consensusstatementontheuseoffractionalexhalednitricoxideintheclinicalmanagementofasthma,NationalJewishHealth,Dec.2009嗜中性粒细胞增多嗜中性炎症eNO低抗生素治疗嗜酸性粒细胞增多嗜酸性炎症eNO高激素治疗慢性炎症感染过敏反复感染加重也导致嗜酸性炎症、eNO升高发病机制检测方法咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难等症状/支气管炎/肺炎、哮喘、慢阻肺等疾病环境污染低中高≥12岁：eNO2525-5050ppb＜12岁：eNO20*20-3535ppb比上次测定值增加10ppb比上次测定值增加20%比上次测定值增加40%，提示气道/肺部发炎或炎症加重与旧病复发风险*鉴别诊断：近期未使用激素药物的呼吸病患非嗜酸性炎症非激素治疗结合临床表现判断（见疾病分类）嗜酸性炎症激素治疗•非嗜酸性哮喘/喘息•非嗜酸性支气管炎/肺炎•非嗜酸性慢阻肺•其它疾病或并发症*如反复发作、症状持续6-8周，考虑嗜酸性炎症合并，加入或采取激素治疗•过敏性哮喘/喘息•嗜酸性支气管炎/肺炎•混合炎症慢阻肺•其它疾病或并发症*监控管理：接受激素治疗的哮喘或其它疾病1.非嗜酸性炎症2.其它疾病或并发症3.调节治疗方案1.检查药物依从性2.检查过敏或感染3.考虑增加剂量或其它药物4.如eNO仍高，考虑并发症1.提示治疗有效2.考虑减药停药3.4周后复查eNO1.继续治疗消炎，监测eNO2.eNO降低并稳定后可考虑减药3.如果停药，必须监测eNO,防止复发风险•对婴幼儿童，eNO切点降低，年龄降低1岁，切点降低1ppb•对抽烟患者，eNO切点降低，采用基于监测值40%的变化率•其它疾病或并发症，包括气道与非气道疾病，详见下页说明基于切点(50ml/s口呼)基于监测炎症分型疾病分类有症状无症状备注主要针对持续的咳嗽、气喘、胸闷与呼吸困难等症状指南首推，eNO门诊规范化“气常检”价值PrimaryCareResp.J20081797-101.按炎症看病治病，安全有效、便捷易行2.准确性94%，而肺功能仅为53%3.不到3分钟，而肺功能则至少15分钟注意1.eNO与气道诱导痰及粘膜活检的气道细胞数目高度关联，因此作为气道炎症的指标2.血常检的细胞计数并不直接反映气道的细胞分布，不能直接用于气道炎症及呼吸病诊断3.肺功能检测不能直接区分过敏（嗜酸性粒细胞）或感染（嗜中性粒细胞）炎症病因适用范围门诊最常见的咳嗽、气喘、胸闷与呼吸困难等症状，并不具特异性，而且肺功能测试常属正常；即便症状与肺功能特异，诊断为哮喘等，也难以判断病理病因；这些症状、尤其与PM2.5等室内外环境污染及感染有关，主要病因是感染（嗜中性粒细胞增多）或/及过敏（嗜酸性粒细胞增多）eNO气常检标准流速口呼eNO测定炎症分型初始诊疗：测定值切点低值且症状持续4-6周，按嗜酸性炎症（过敏）采用SABA或/及激素治疗；否则按嗜中性炎症（感染）采用抗生素治疗疾病分类全面诊疗：结合症状对呼吸道疾病按炎症分类治疗指南推荐、欧美普及的规范化临床应用效益相比于肺功能方法1.按哮喘本质诊疗2.降低医药费46%3.降低发作率18%4.降低住院率89%5.降低误工误学率价值哮喘本质是慢性气道炎症，表现为气道高反应与可逆性受阻哮喘过去按过敏、感染、职业、妊辰、运动等分型；按病情与肺功能分级（GINA)，但均未联系到炎症本质eNO依据哮喘本质按炎症分型分级，按切点与监测变化率进行规范化与个体化诊疗位于切点哮喘或气喘为特征的呼吸病切点低值•感染性哮喘抗生素治疗•非炎症病因切点低值•如症状消失，考虑减药或停药•如症状还在，-考虑其它病-考虑并发症-加入LTRA或LABA治疗切点高值•如症状消失，不可停药，防治复发•如症状还在，-检查药物依从性-检查环境过敏原-增药或口服激素-考虑抗IgE治疗切点高值•过敏性哮喘激素药治疗(ICS+SABA)eNO测定鉴别病因eNO测定监测预后*对其它情况，如果eNO升高显著或/及病情加重发作，考虑激素治疗根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗监测药物依从药量未减eNO回升依从性问题正确用药eNO回落年805020高eNO发作风险提示用药无症状已经停药2周后发作急珍恢复并坚持用药预测复发风险剂量增加eNO降低QVAR加倍eNO回升环境问题避免过敏原eNO降低监测环境影响哮喘监管举例慢性咳嗽病因复杂，诊断繁琐，误诊误治率较高呼出气一氧化氮测定便捷有效，可鉴别主要病因主要病因症状与其它诊断eNOnNO治疗注解咳嗽变异性哮喘（CVA）夜间刺激性咳嗽，肺功能激发阳性显著升高正常SABA/ICSeNO标准化测定与切点结合症状鉴别嗜酸性支气管炎（EB）刺激性干咳，肺功能正常，诱导痰分析显著升高正常ICS上气道咳嗽综合症（UACS）或鼻后滴漏（PNDS）白天刺激性咳嗽，肺功能正常，鼻窦片CT/鼻咽镜检查正常鼻炎升高但鼻窦炎显著降低抗组胺药物/ICSnNO监测或比较结合症状鉴别（见后面举例）变异性咳嗽（AC）刺激性干咳，肺功能正常，IgE检查升高升高抗组胺药物/ICS胃食道反流性咳嗽（GERC)白天咳嗽为主，反酸、嗳气、食管pH监测正常正常制酸药•eNO测定值切点，排除UACS、AC与GERC，结合症状区分CVA与EB•eNO测定值切点，排除CVA与EB，nNO测定可鉴别UACS鼻炎鼻窦炎•eNO切点范围25-50ppb,准确率80–90%，许多采取中值37ppb切点eNO可鉴别CVA及EB病因，nNO可鉴别部分UACS与AC病因eNO临床应用及研究热点监测发展：稳定期慢阻肺大都以嗜中性炎症为主，尤其对抽烟者eNO较低，但如果eNO升高10ppb或40%，提示加重发作风险，应该加入激素联合治疗指导用药：当慢阻肺合并嗜酸性炎症或可逆性哮喘时，eNO25ppb或监测值升高，应加入激素联合治疗，否则停止激素治疗与哮喘不同的是，慢阻肺大都以嗜中性炎症与不可逆气道受阻为特征，而且大都与抽烟有关。eNO的主要价值是解决两大问题：（1）是否及何时加入激素治疗，（2）如何预测干预慢阻肺恶化及急性发作。eNO监测临床应用及研究的热点预测放射性肺炎胸部肿瘤如肺癌、食管癌、淋巴瘤、胸腺瘤以及乳腺癌等放疗后大都出现放射性肺炎，轻者影响康复、重者导致死亡。疗后eNO升高40%提示放射性肺炎风险。预测肺部受损或感染心肺肾肝等手术可能引起肺部受损或感染。治疗前后eNO降低与升高40%则分别提示受损与感染的风险。化疗前后eNO变化40%，提示放射性肺炎风险eNO变化大，放射性肺炎风险大、发作早Exhalednitricoxidepredictsradiationpneumonitisinesophagealandlungcancerpatientsreceivingthoracicradiation,RadiotherapyandOncology,2011,101,443Decreasedexhalednitricoxidemaybeamarkerofcardiopulmonarybypass–inducedinjuryTheAnnalsofThoracicSurgery,1998,66,532与慢阻肺情况类似，相比于哮喘，有些情况下，这些肺部问题的eNO基准值较低，因此，许多情况下主根据eNO监测值的变化率进行预测。CanexhaledNOfractionpredictradiotherapy-inducedlungtoxicityinlungcancerpatients?RadiationOncology2012,7:117手术后肺部受损，eNO降低欧美最新临床应用热点不抽烟不过敏抽烟但不过敏不抽烟但过敏又抽烟又过敏怀孕期间eNO升高，提示不仅自身、而且胎儿缺陷与流产早产率以及新生儿发病率均可能升高ElevatedExhaledNitricOxideinNewbornsofAtopicMothersPrecedesRespiratorySymptoms,AmJRespirCritCareMedVol174.pp1292–1298,2006eNO组对比组激素用药量Managementofasthmainpregnancyguidedbymeasurementoffractionofexhalednitricoxide:adouble-blind,randomisedcontrolledtrial，Lancet，2011，378，983孕妇、胎儿与新生儿对PM2.5等环境污染及抽烟尤为敏感，eNO(及eCO)升高提示健康安全风险。欧美2009年推荐孕妇定期呼气监测，作为降低胎儿缺陷、流产早产及孕妇与新生儿发病率的主要干预手段，社会经济效益显著哮喘发作率eNO组对比组,AmJRespirCritCareMedVol161.pp1757–1759,2000环境污染（化学物及PM2.5等）引起孕妇及新生儿eNO与发病率显祖增加孕妇新生儿基于eNO升高表征的发病率%按eNO治疗规范化干预，可降低孕妇发病率50%与用药量50%，并同时降低新生儿发病率50%与住院率80%孕妇受过敏、抽烟等影响，eNO升高，自身及新生儿发病率均升高临床价值（总结）科室主要应用价值儿科慢性咳嗽/喘息/哮喘/支气管炎/肺炎等优于肺功能呼吸内科慢性咳嗽/哮喘/慢阻肺/肺纤维化等优于肺功能肿瘤放疗放疗肺受损（放射性肺炎与肺纤维化）填补空白手术/ICU手术肺受损与重症监护心肺功能填补空白产科/体检孕妇、胎儿与新生儿问题/环境与职业健康填补空白比较项目尚沃《纳库仑一氧化氮分析仪》产品优势临床性能药监许可与临床对比证明：与国外产品等效一致准确稳定自标定创新特征：尚沃具有国际标准化的自标定功能，可供客户或第三方随时随地检验校准，