化药审评的关注点

化药审评的关注点楼永军浙江省食品药品检验所前言本系列讲稿根据本人在CDE审评经历、经验及参加的CDE各类会议的会议纪要、听课笔记等资料整理而成，为本人对审评、注册认知的体现。内容创新药化药3类仿制药创新药药学研究的深度和广度随着药物开发进程不断延伸，不同阶段药学研究目的不同。药学审评需充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性，审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应。创新药I期临床申请药理毒理是评价的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII药学审评重点关注与安全性相关的问题，包括杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等创新药II/III期临床申请临床及统计分析是评价的核心DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII药学审评依然关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能影响药物安全性的各类变更，如导致杂质谱发生变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等创新药NDA申请临床/药学专业是评价的核心药学审评要对所建立的药品质量控制体系（包括物料/包材控制、过程控制、终产品控制）进行全面评价。创新药创新药关注点（一）临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安全性评价试验用样品的杂质数据支持临床前安全性试验批次、临床试验批、商业批的杂质水平创新药创新药关注点（二）杂质谱（如无机杂质、有机杂质、残留溶剂）的界定，结合药物结构和生产工艺说明是否存在潜在的遗传毒性杂质用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的药物质量具有可比性；用于患者的药品具有和临床试验样品具有一致的/持续稳定的质量创新药创新药关注点（三）Ⅲ期临床批次的数据，是NDA药学审评关注的重点关注的质控参数：有关物质、粒度、晶型、溶出度等内容创新药化药3类仿制药化药3类我国特有的一种注册分类；广义上的仿制药，介于创新药与仿制药之间化药3类研发方式按照创新药：主要靠自行研发获取证据（药理毒理与完整的临床研究，成本高）立题认可后，按照仿制药：质量一致基础上借用原研发厂安全有效性的证据，再通过验证性临床证明其安全性、有效性（桥接性的临床研究，成本低）化药3类申报临床阶段完成较为完善的药学研究工作：应进行工艺放大研究，积累多批样品的研究数据，确定关键工艺步骤与关键工艺参数,采用中试及以上规模的样品进行质量对比研究化药3类申报生产阶段应完成生产工艺验证工作，必要时可对工艺进行优化调整，但需针对变更开展相应的质量研究和其他的验证工作化药3类化药3类关注点（一）立题：国外原研药物的上市背景、安全及有效性研究基础（上市国家与时间）；结合国内临床治疗现状、同类药物的使用情况，分析3类药在国内的临床价值和前景化药3类化药3类关注点（二）质量一致性（首先考虑物质基础、释药机制）：处方工艺一致；处方不一致，替代研究、工艺一致；处方工艺不一致，创新研究对比研究：只能与原研发厂产品进行关键参数：难溶性API的晶型、粒度，杂质，溶出度/释放度等化药3类化药3类关注点（三）研发难点：原研数据的可获得性（影响对立题的评价）；原研发厂药品的可获得性（影响对一致性的评价）化药3类化药3类关注点（四）对策：购买原研产品进行全面分析；参考美国FDA、欧盟EMA、日本厚生省关于原研产品的评价信息，以及相关的文献信息（包括专利、说明书等）内容创新药化药3类仿制药仿制药为原研药的替代产品，研发的总体目标是要达到与原研药具有相同的临床疗效和安全性，在临床上可以互换使用仿制药研发思路：分析原研产品的质量特性进行处方工艺开发以及质量对比进行人体生物等效性研究确定处方工艺、建立质控体系、获得稳定性数据仿制药仿制药口服固体制剂：不强调物质基础一致（BE试验验证），但释药机制要一致（涉及BE参比制剂的选择,简单）注射剂：无菌保证水平、杂质谱、辅料（抗氧剂、助溶剂等）、包装材料选择仿制药仿制药关注点（一）立题：安全有效性问题（早期上市品种，地标升国标品种等）（1）如骨肽注射液、复方骨肽注射液、天麻素、曲克芦丁、穿琥宁、炎琥宁注射剂、葛根素注射液等仿制药仿制药关注点（二）（2）如含右丙氧芬、西布曲明、盐酸芬氟拉明、甲磺酸培高利特、苯丙醇胺（PPA）等成分的药物仿制药仿制药关注点（三）（3）含有盐酸伪麻黄碱的，存在技术问题一般不给发补机会，按不批准处理；对于此类药物的仿制、改剂型一律不批准；对于变更伪麻由植物提取变更为全合成，考虑到资源保护等原因，可以批准仿制药仿制药关注点（四）（4）含盐酸克伦特罗的药品一律不再批准（5）含国家禁止进口的牛源性成分，如天然牛黄等，经确认后，不予批准仿制药仿制药关注点（五）立题：剂型合理性问题（1）基本剂型：片剂、胶囊；其它改剂型（如颗粒剂、干混悬剂、口腔崩解片等）关注其适应症、用药人群和药物性质等仿制药仿制药关注点（六）（2）分散片，混悬剂（包括干混悬剂或浓混悬液），原料药的溶解度属于“极微溶解”、“几乎不溶或不溶”范围，基本认可仿制药仿制药关注点（七）（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，关注无菌保证水平及药品质量、稳定性或安全性仿制药仿制药关注点（八）立题：规格合理性问题（1）基本原则：根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量仿制药仿制药关注点（九）（2）与同品种已上市规格不一致虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格仿制药仿制药关注点（十）辅料：辅料的来源及质控辅料的给药途径辅料用量的安全性重要参考信息来源：CDE辅料数据库FDA辅料信息库仿制药CDE辅料数据库仿制药FDA辅料信息库仿制药仿制药关注点（十一）主要质控方法：有关物质检查方法溶出度/释放度检查方法含量测定方法仿制药仿制药关注点（十二）主要质控方法可行性评价：方法学验证的要求，对于采用已有的较为成熟的方法（如欧美药典收载的方法，原研厂标准中方法）的情况，方法学验证可以简化，重点验证方法对申报品种的适用性。仿制药仿制药关注点（十二）主要质控方法可行性评价：有关物质检查方法重点验证系统适用性试验、检测限、对主要杂质的分离检出能力、辅料干扰情况。溶出度的定量方法、含量测定方法重点验证辅料是否干扰等。仿制药仿制药关注点（十三）主要质控方法可行性评价：采用自行建立的方法或国家标准收载但无充分验证基础的方法，应进行详细完善的方法学验证。若原研厂方法可获得或收载入药典，应将自行建立的方法与原研厂方法进行对比研究。谢谢