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【H】GCL2-1指导原则编号：化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(第二稿)二○○四年三月一日目录一、概述………………………………………………………3二、BA和BE基本概念及应用…………………………………4三、BA和BE研究方法………………………………………6四、BA和BE研究具体要求……………………………………8（一）生物样本分析方法的建立和确证………………………81.常用分析方法…………………………………………………82.方法学确证…………………………………………………93.方法学质控…………………………………………………124.分析数据的纪录与报告提交…………………………………13（二）实验设计与操作………………………………………141.交叉设计…………………………………………………152.受试者的选择………………………………………………163.受试制剂和参比制剂………………………………………184.给药剂量…………………………………………………185.取样………………………………………………………196.药代动力学参数计算…………………………………………207.研究过程标准化……………………………………………20（三）数据处理及统计分析…………………………………211.数据表达……………………………………………………212.药代动力学参数……………………………………………2113.统计分析…………………………………………………224.群体生物等效性和个体生物等效性……………………24（四）结果的评价…………………………………………25（五）提交临床报告内容…………………………………………26五、特殊制剂……………………………………………………271.口服缓控释制剂……………………………………262.特殊活性成分制剂……………………………………293.复方制剂…………………………………………………29六、结语………………………………………………………30[名词解释]……………………………………………………30[参考文献]……………………………………………………32[附录]…………………………………………………………33[起草说明]……………………………………………………332一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其活性药物成分应当在预期的时间段内释放并被吸收到作用部位，在作用部位达到预期的有效浓度。因为大多数药物是进入全身血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内的吸收速度和程度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。生物利用度（BioavailabilityBA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标（参见二.1）。因为过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制药品要替代它的原创药进入临床使用的时候。如前所述，药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能产生相同的药物浓度，产生相同的疗效，因此可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（BioequivalenceBE）。BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。由于我国目前药品的开发仍是以仿制为主，创新为辅，创新制剂多为在原剂型上的改良，因此生物利用度和生物等效性研究成为其研究开发中的重要内容。本指导原则重点阐述了BA和BE研究的相关概念，何时该进行3BA和BE研究以及如何进行BA和BE研究的设计、操作和评价，以期引导国内进行科学规范的BA和BE研究，促进我国药品制剂质量的提高。本制导原则主要针对口服化学药品制剂的BA和BE研究进行阐述，也适用于其他需要吸收起全身作用的化学药品制剂。因为在具体应用过程中有可能面临多种具体情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度（BioavailabilityBA）：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内循环的相对量（因为静脉制剂生物利用度通常被认为是100%的）；相对生物利用度则是以其它非静脉途径给药的制剂为参比制剂，如片剂和口服溶液的比较。2.生物等效性（BioequivalenceBE）：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法以药代动力学参数为终点指标根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代方法确实不可行时,也可以考虑以临床试验、药效学指标、体外试验指标进行比较，但需充分证实其方法具有科学性和可行性。了解以下几个概念将有助于理解BA和BE：原创药（InnovatorProduct）：是指已经经过全面的药学、药理学4和毒理学以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的产品。药学等效性(Pharmaceuticalequivalence)：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着生物等效，因为辅料的不同或生产工艺差异可能会导致药物溶出或吸收加快或减慢。治疗等效性(Therapeuticequivalence)：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物也可能治疗等效；基本相同药物（Essentiallysimilarproduct）：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。从广义上讲，这一概念也应适用于含同一活性成分的不同的剂型，如片剂和胶囊剂。与原创药基本相同药物是可以替代原创药使用的。BA和BE均是评价制剂质量的重要指标，BA强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和确定5用药方案(如给药剂量和给药间隔)的重要依据之一。BE则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。BA和BE研究目的不同，因而在药品研发的不同阶段有不同作用。如在新药研究阶段，为了确定新药处方、工艺合理性，通常需要比较改变上述因素后药剂是否能达到预期的生物利用度；开发了新剂型，要对拟上市剂型进行生物利用度研究以确定剂型的合理性，要通过与原剂型比较的BA或BE研究来确定新剂型的给药剂量；在临床试验过程中，可能要通过BE研究来验证同一药物的不同时期产品的前后一致性，如：早期和晚期的临床试验用药品，临床试验用药品（尤其是用于确定剂量的试验药）和拟上市药品。在仿制生产已有上市药品时，由于不同厂家的处方工艺不同，可能存在影响制剂生物利用度的因素，故此时可以通过体内生物等效性研究来求证仿制产品与原创药是否具生物等效性，如等效则可替代原创药使用。新药或仿制药批准上市后，如处方组成成分、比例以及工艺等出现变更时，研究者可以根据产品变化的程度来确定进行进一步的人体BA或BE研究，求证变更后和变更前产品是否具有相同的安全性和有效性。三、研究方法如前所述，BE研究是在试验制剂和参比制剂生物利用度比较基础6上建立等效性，BA研究本身也是比较性研究，两者的研究方法与步骤基本一致，只是研究目的的不同，而导致在某些设计和评价上有一些不同，故在这部分主要阐述BE研究方法，该方法同样适合于BA研究，建议研究者根据产品研究目的来进行适当调整。目前推荐的生物等效性研究的方法包括体外和体内的方法，按方法的优先考虑程度从高到低排列：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床试验方法、体外研究方法。具体如下：药代动力学研究即采用人体生物利用度比较研究的方法，如前所述，因为BA定义表达为有效成分到达全身循环的吸收程度和速度，通过测量可获得的不同时间点的生物样本（如全血、血浆、血清或尿液）中药物含量，获得药物浓度-时间曲线（Concentration-Timecurve,C-T曲线）图，并经过适当的数据处理，计算出与吸收程度和速度有关的药代动力学参数如曲线下面积（AUC），达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等，来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程，再通过统计比较判断两制剂是否在治疗上等效。药效动力学研究在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时（如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关），可以考虑用明确的可分级定量的客观的临床药效学指标通过药效-时间曲线（Effect-Timecurve）比较来建立等效性，使用该方法同样应严格遵守临床试验相关管理规范，并经过充分方法学确证。7临床试验当无适宜的药物浓度检测方法，也缺乏明确的可定量分级的客观的临床药效学指标时，也可以通过对照的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性。然而，作为生物等效研究方法，对照的临床试验可能因为样本量有限和检测指标不灵敏而缺乏效率，而扩大样本量，又将带来经济上的耗费，故应尽量采用前述方法。体外研究一般不提倡用体外的方法来建立生物等效性，因为体外不能完全代替体内行为，但在某些情况下，如能提供充分依据，也可以采用体外的方法来进行生物等效研究。FDA规定，根据生物药剂学分类证明属于高溶解度，高渗透性，快速溶出的口服制剂可以采用体外溶出度比较研究的方法验证生物等效，因为该类药物的溶出、吸收已经不是药物进入体内的限速步骤。对于难溶性但高渗透性的药物，如已建立良好的体内外相关关系，也可用体外溶出的研究来替代体内研究。但这仅限用于原发厂产品上市后变更的情况，具体研究和评价方法可参见相关文献，在此不作详细阐述。四、BA和BE研究具体要求上述方法中，以药代动力学参数为终点指标的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法，一个完整的生物等效性研究包括生物样本分析、实验设计、统计分析、结果评价四个方面内容。（一）生物样本分析方法的建立和确证生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具有取8样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰多（如无机盐、蛋白质、脂质、代谢物以及可能同服的其他药物）以及个体的差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。1.常用分析方法目前常用的几种分析方法有：（1）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质谱联用法（LC－MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）等，可用于大多数药物的检测；（2）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3）微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。生物样本分析方法的选择宜尽量选择可行的灵敏度高的方法。2.方法学确证（MethodValidation）建立可靠的和可重现的定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。为了保证分析方法可靠，必须对方法充分验证，一般应进行以下几方面的考察：2.1．特异性(Specificity)特异性是指样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。必须提供证明所测定物质是受试药品的原形药物或特定活性代谢物