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MRSA感染时万古霉素VS替考拉宁VS利奈唑胺学员：高鑫带教老师：张莉参考文献1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011,5（3:）：372-3832.王明强，张思森，刘小军等.替考拉宁与万古霉素及利奈唑胺治疗ＭＲＳＡ感染患者的疗效评价[J].中华医院感染学杂志，2015,25（17）:3293-3297.3.廖雪梅.利奈唑胺与万古霉素治疗老年耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌肺炎的临床疗效分析[J].中华临床医师杂志(电子版)，2012,6（2）：458-460.4.YaelW.waknineOff-LabeluseofLinezolidLinkedtoIncreasedDeathRisk[EB/OL].(2007-03-19).5.岳冀蓉，房晨鹂，张雪梅利奈唑胺与万古霉素治疗革兰氏阳性菌血症效果比较的系统评价[J].中国循证医学杂志，2009,9(6):646～651。背景耐甲氧西林金葡菌（MRSA）是金黄色葡菌中耐药性最强的一部分，于1961年被首次发现。目前临床上常用的抗MRSA药物主要为糖肽类的万古霉素和替考拉宁、噁唑烷酮类的利奈唑胺。MRSA对其体外敏感率较高，2012、2013、2014年度中国CHINET细菌耐药监测显示检测出的MRSA菌株对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁敏感率均为100%。但临床MRSA感染时，万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁临床有效率并不如药敏结果那么理想。MRSA感染时如何选择合适的抗菌药物是我们不容忽视的问题。本文将对3种抗MRSA的抗菌药物的抗菌活性及其药物发展，优缺点进行综述。CHINET细菌耐药监测数据万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁适应症的比较适应症万古霉素利奈唑胺替考拉宁皮肤感染肺炎感染性心内膜炎？骨髓炎关节炎肺脓肿脓胸腹膜炎导管相关感染？脑膜炎稳可信、他格适和斯沃产品说明书万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺安全性比较王明强[2]替考拉宁万古霉素利奈唑胺ADR6.06%（2/33）12.5%(5/32)9.68%(3/31)岳冀蓉[5]肾损害血小板减少万古霉素2.51%（7/252）1.35%(4/272)利奈唑胺0.47%（2/398）4.38%(17/398)廖雪梅[3]肾损害血小板减少万古霉素16%(4/25)0利奈唑胺013.3%(2/15)1.王明强，张思森，刘小军等.替考拉宁与万古霉素及利奈唑胺治疗ＭＲＳＡ感染患者的疗效评价[J].中华医院感染学杂志，2015,25（17）:3293-3297.2.廖雪梅.利奈唑胺与万古霉素治疗老年耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌肺炎的临床疗效分析[J].中华临床医师杂志(电子版)，2012,6（2）：458-460.5.岳冀蓉，房晨鹂，张雪梅利奈唑胺与万古霉素治疗革兰氏阳性菌血症效果比较的系统评价[J].中国循证医学杂志，2009,9(6):646～651。一、万古霉素万古霉素是微生物发酵产生的天然抗生素，是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物。其主要作用机制为1、抑制细菌细胞壁的合成；2、影响细菌细胞膜的通透性；3、抑制细菌孢浆中RNA的合成。万古霉素半衰期为6-8h，血浆蛋白结合率高为55%，常用量为0.5g、q6h-8h，每天最大量不超过4g。①抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步②与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接③转糖作用发生障碍一、万古霉素优点：1、有50年临床应用经验,耐药率低，长期以来针对MRSA感染良好的临床效果使其备受临床医生的青睐。万古霉素适应症相对较广泛，是治疗导管相关性感染，MRSA所致菌血症、心内膜炎、骨髓炎、肺部感染等感染的一线用药。2、相对于替考拉宁、利奈唑胺很少发生血小板减少这一不良反应。1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011,5（3:）：372-3832.王明强，张思森，刘小军等.替考拉宁与万古霉素及利奈唑胺治疗ＭＲＳＡ感染患者的疗效评价[J].中华医院感染学杂志，2015,25（17）:3293-3297.一、万古霉素缺点1、其肾毒性比替考拉宁、利奈唑胺大，不良反应反生率比替考拉宁、利奈唑胺稍高，使用时要注意“红人综合征”。2、其组织穿透率低（特别是肺部），全球范围内万古霉素最小抑菌浓度（MIC）的漂移，导致部分患者疗效不佳或治疗失败。其胆汁中含量低，不易穿透血脑屏障。上述缺点使其应用受到极大限制。万古霉素治疗MRSA肺炎的临床失败率在40%以上，治疗失败与剂量不足有关，建议其血清谷浓度要在15～20μg/ml以上。给药4～5次后，万古霉素的谷浓度可以达到稳定状态。对于严重感染者以及有病态性肥胖、肾功能不全或者分布容积随时变化的患者，建议监测万古霉素的谷浓度。1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011,5（3:）：372-3832.王明强，张思森，刘小军等.替考拉宁与万古霉素及利奈唑胺治疗ＭＲＳＡ感染患者的疗效评价[J].中华医院感染学杂志，2015,25（17）:3293-3297.3.廖雪梅.利奈唑胺与万古霉素治疗老年耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌肺炎的临床疗效分析[J].中华临床医师杂志(电子版)，2012,6（2）：458-460.MRSA肺部感染万古霉素VS利奈唑胺3.廖雪梅.利奈唑胺与万古霉素治疗老年耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌肺炎的临床疗效分析[J].中华临床医师杂志(电子版)，2012,6（2）：458-460.二、替考拉宁1975年从放线菌中提取出的糖肽类抗生素，其抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似。其作用机制为通过胞壁黏肽所必需的双糖十肽转运，特异性的破坏细胞壁的完整性，导致细菌死亡。其半衰期为45h-70h，起始剂量为6mg/kg（我国为0.4g）、q12h，连续3次，随后每天一次。二、替考拉宁优点：1、药半衰期长，可一天一次用药。2、其亲脂性是万古霉素的30-100倍，组织穿透性能较好，尤其是皮肤和骨，随后是肾、支气管、肺，肾上腺达到很高的浓度，分布较万古要广，在胆汁中也有浓度。可用于MRSA引起的皮肤软组织感染、脓毒症、肺炎、骨关节感染、心内膜炎和腹膜炎。3、不良反应较万古霉素、利奈唑胺少，主要为过敏反应、肾损害、血小板减少，很少引起“红人综合征”。但需要根据肾功能调整剂量。1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011,5（3:）：372-3832.王明强，张思森，刘小军等.替考拉宁与万古霉素及利奈唑胺治疗ＭＲＳＡ感染患者的疗效评价[J].中华医院感染学杂志，2015,25（17）:3293-3297.二、替考拉宁缺点：与蛋白的结合为90-95%，游离药物浓度低。治疗初期起效较慢，替考拉宁要达到10mg/l的血清谷浓度需要4天（有效血药浓度），这么长的时间对于重症感染的治疗是在太慢、太危险了（所以其不能成为一线用药）。1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011,5（3:）：372-383三、利奈唑胺是一种全新类别的噁唑烷酮类合成抗菌药物。其作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成。其平均血清半衰期为5h，正常用量为600mg、q12h。三、利奈唑胺优点：1、血浆蛋白结合率约为31%，且呈非浓度依赖性，口服吸收快速、完全，服药后约1-2小时达血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%，静滴滴注/口服序贯给药无需调整剂量。2、其分子量小，脂溶性高，组织穿透力强，能较好的分布于肺部及皮肤软组织。其在肺上皮浓度明显高于血药浓度。其在脑脊液、骨骼中也显示了较好的穿透作用。其在肺部感染及其它实质器官感染效果要明显高于万古霉素。3、利奈唑胺经肝肾双通道排泄，60%左右经肝代谢，30%左右经肾排泄，其肾损害比糖肽类小，肾功能能不全患者及轻中度肝功能损害患者无需调整剂量。4、因为作用机制不同，利奈唑胺与糖肽类的抗菌药物无交叉耐药，在糖肽类治疗MRSA感染失败时，可考虑利奈唑胺。其在肺上皮细胞衬液中的穿透性高达100%为血清药物浓度的450%。但有报道提示，肾功能不全可导致利奈唑胺血药浓度增高，进而增加发生血小板减少的概率。肾功能不全患者使用利奈唑胺期间应定期监测血小板计数，一旦出现血小板减少应立即停药，严重者可考虑输注血小板。严重肾功能不良的患者多次应用利奈唑胺后，其主要代谢产物PNU-142586和PNU-142300的积蓄可达正常人的10倍.三、利奈唑胺缺点1、长期应用其主要不良反应为有血小板下降引起的严重并发症，血小板下降是利奈唑胺骨髓抑制副作用中的典型表现，血小板减少停药后可恢复。虽说停药后可恢复，但是临床上很多重症感染患者本身就存在血小板下降的情况，而且输注血小板不像红细胞那样方便，这给选择利奈唑胺带来一定顾虑，如果应用，也很难判断血小板下降的原因。对于重症感染患者，建议无论何种原因导致的血小板减少，尤其是血小板低于5x109/L者都应该直接停用利奈唑胺，换用万古霉素（MRSA）或其他抗球菌药物。1、氯霉素样骨髓抑制贫血，2、免疫介导作用导致血小板减少利奈唑胺推荐用于骨和关节感染的疗程为28天，疗程超过4周时不良反应增多，主要为严重贫血和周围神经病。骨髓抑制通常是可逆的，但周围神经病变和视神经病变是不可逆的或仅部分可逆。1.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011,5（3:）：372-3832.王明强，张思森，刘小军等.替考拉宁与万古霉素及利奈唑胺治疗ＭＲＳＡ感染患者的疗效评价[J].中华医院感染学杂志，2015,25（17）:3293-3297.3.廖雪梅.利奈唑胺与万古霉素治疗老年耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌肺炎的临床疗效分析[J].中华临床医师杂志(电子版)，2012,6（2）：458-460.三、利奈唑胺缺点：2、在美国利奈唑胺没有被批准用于导管相关性血流感染、导管接触部位感染。我国批准其可用于治疗MRSA引起的成人及儿童社区及非社区获得性肺炎、皮肤软组织感染、菌血症.我国亦有相关报导证实在治疗导管相关性菌血症中，利奈唑胺与万古霉素疗效相当，利奈唑胺在治疗革兰氏阳性菌血症方面的疗效与万古霉素相当。2007年3月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布关于利奈唑胺的安全性警告，警告称通过临床研究发现了该药新的安全性信息。在此临床研究中，以导管相关性血流感染的病人为研究对象，利奈唑胺分别与万古霉素、苯唑西林、双氯西林进行了对比研究，结果显示：与试验中所有对比抗生素比较，使用利奈唑胺有更高的死亡率，并且死亡率与病人感染的菌型有关。单独感染革兰氏阳性菌的病人在对比试验中死亡率没有明显差异，而对于感染革兰氏阴性菌、同时感染革兰氏阳阴性菌的病人和未感染病菌的研究对象而言，使用利奈唑胺有更高的死亡率。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家委员会.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染防治专家共识2011年更新版[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版)，2011,5（3:）：372-3834.YaelW.waknineOff-LabeluseofLinezolidLinkedtoIncreasedDeathRisk[EB/OL].(2007-03-19).