抗恶性肿瘤药物

第42章抗恶性肿瘤药物AntineoplasticDrugs中国医科大学药学院肿瘤的发生及影响因素：癌(恶性肿瘤):是细胞增殖和分化的控制失调的一类疾病.癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。癌症对人类健康的危害及对策：据世界卫生统计，世界每年原发性癌症患者达590万人之多，而每年死于癌症者约有430万人。癌在人类三大死因中居第二位（心脏病、癌、突发事故）。控制癌症仍是医学界的一大难题抗肿瘤药：凡能直接或间接地抑制或杀灭肿瘤细胞，控制肿瘤的增长的药物治疗恶性肿瘤的三大手段：药物治疗、外科手术、放射治疗。抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展一、抗恶性肿瘤药物的分类1.根据药物化学结构和来源分类烷化剂氮芥类抗代谢药嘧啶嘌呤类抗肿瘤抗生素丝裂霉素博莱霉素类抗肿瘤植物药长春碱类激素肾上腺皮质激素雌、雄激素其它（铂类、酶）铂类配合物（卡铂）第一节抗癌药物分类2.根据抗肿瘤作用的生化机制分类干扰核酸生物合成的药物影响DNA结构与功能的药物干扰转录过程和阻止RNA合成的药物干扰蛋白质合成与功能的药物影响激素平衡的药物3.根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期（时相）特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）（一）生化机制嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNARNAtRNA、mRNA、核蛋白体酶等微管二、抗肿瘤药物的作用机制1.干扰核酸生物合成在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，属作用于S期的周期特异性药。①二氢叶酸还原酶抑制药；甲氨蝶呤②胸苷酸合成酶抑制剂；氟脲嘧啶③嘌呤核苷酸互变抑制药；巯嘌呤④核苷酸还原酶抑制剂；羟基脲⑤DNA多聚酶抑制药；阿糖胞苷2.直接影响DNA结构与功能的药物①烷化剂②破坏DNA的铂类配合物；顺铂③破坏DNA的抗生素类；丝裂霉素；博莱霉素④拓扑异构酶抑制剂；喜树碱类3.干扰转录过程和阻止DNA合成药物药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。如：多柔比星4.抑制蛋白质合成与功能的药物①微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇②干扰核蛋白体功能药物如：三尖杉生物碱类③影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶5.调节体内激素平衡的药物（二）细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期）和无增殖能力细胞群生长比率（growthfraction，GF）：增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。GF＝增殖细胞群全部肿瘤细胞群肿瘤细胞分裂经历的四个时相DNA合成前期（G1期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）有丝分裂期（M期）抗癌药对细胞周期的影响有两种不同情况⑴周期非特异性药物：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至包括G0期细胞。与DNA发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物特点：剂量依赖性⑵周期特异性药物：仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，G0期细胞不敏感特点：给药时机依赖性无增殖力CS期G1期G2期M期周期非特异性药烷化剂抗生素抗代谢药长春碱类G0期C死亡增殖细胞群非增殖细胞群1.二氢叶酸还原酶抑制剂--甲氨蝶呤（MTX）机制：化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2FH45，10-甲酰四氢叶酸DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。临床：用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌不良反应：骨髓抑制第二节常用抗肿瘤药物（一）影响核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。2.胸苷酸合成酶抑制剂氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸抑制脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸甲基化阻止临床：对消化系统癌症和乳腺癌疗效较好不良反应：对骨髓和消化道毒性较大影响DNA合成3.嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）巯嘌呤酶催化嘌呤前体硫代肌苷酸肌苷酸腺核苷酸鸟核苷酸**（干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻）对S期最显著；对G1期有延缓作用临床：主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮癌有效。不良反应：骨髓抑制、消化道黏膜损害。羟基脲（hydroxycarbamide，HU）胞苷酸脱氧胞苷酸DNA合成羟基脲核苷酸还原酶抑制阻止抑制对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著毒性为骨髓抑制，消化道反应4.核苷酸还原酶抑制剂5.DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）脱氧胞苷激酶催化阿糖胞苷二或三磷酸胞苷DNA多聚酶活性影响DNA合成DNA分子中掺入干扰复制细胞死亡抑制临床应用成人急性粒细胞性白血病单核细胞白血病。不良反应:骨髓抑制和胃肠道反应1.烷化剂（alkylatingagents）机制：所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤，使DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属细胞周期非特异性药。常用烷化剂：氮芥类：氮芥、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）乙烯亚胺类：噻替哌（thiotepa，TSPA）亚硝脲类：卡莫司汀（carmustine）甲烷磺酸酯类：白消胺（busulfan）二影响DNA结构与功能的药物氮芥：双功能基团烷化剂；用于恶性淋巴瘤；骨髓抑制环磷酰胺：经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，主要用于恶性淋巴瘤。骨髓抑制噻替哌：机制类似氮芥，抗瘤谱广，骨髓抑制白消胺：慢性粒细胞性白血病疗效显著，骨髓抑制。卡莫司汀：高度脂溶性，透过血脑屏障。原发或颅内转移脑瘤，骨髓抑制。2.破坏DNA的铂类配合物顺铂（cisplatin）属周期非特异性药。与DNA链上的碱基交叉连接，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨髓抑制。卡铂（carboplatin）二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。3.破坏DNA的抗生素类丝裂霉素（mitomycinC）机制：具有烷化作用，与DNA双链交叉连接，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。药理临床：抗瘤谱广；用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞性白血病、恶性淋巴瘤等不良反应：骨髓抑制，消化道反应博莱霉素（bleomycin，BLM）机制：与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。临床：用于鳞状上皮癌、淋巴瘤的联合治疗不良反应：发热、脱发、肺毒性严重。4.拓扑异构酶抑制剂喜树碱类药物：喜树碱（CPT）羟喜树碱拓扑替康依林特肯机制：作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。周期非特异性药对S期作用G1、G2临床：胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性及慢性粒细胞性白血病；膀胱癌、大肠癌、肝癌等有效不良反应：喜树碱不良反应大，泌尿道刺激、消化道反应，骨髓抑制、脱发等。鬼臼毒素衍生物药物：依托泊苷、替尼泊苷：机制：抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，干扰DNA的结构和功能，周期非特异性药，主要作用于S期和G2期。临床：肺癌、睾丸肿瘤；恶性淋巴瘤；替尼泊苷对脑瘤有效不良反应：骨髓抑制，消化道反应。放线菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）机制：嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体，阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。对G1作用强，阻止G1期向S期转变。药理：抗瘤谱窄，与放疗联合应用，可提高肿瘤对放射线的敏感性。临床：用于恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤、骨骼肌肉癌及神经母细胞瘤等较好。不良反应：消化道反应，骨髓抑制。三、干扰转录过程和阻止RNA合成药物多柔比星（doxorubicin，adriamycin）机制：嵌入到DNA碱基对间，结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制RNA合成；也能阻止DNA复制。药理：属周期非特异性药。对S期作用强。抗瘤谱广，疗效高。临床：主要用于耐药的急性淋巴细胞白血病或粒细胞白血病、恶性淋巴肉瘤等。不良反应：心肌退行性病变和心肌间质水肿；消化道反应；骨髓抑制；色素沉着柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）四、抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制药长春碱类药物：长春碱（vinblastine,VLB）长春新碱（vincristin,VCR）长春地辛（vindesine,VDS）长春瑞宾（vinorebine,NVB）作用机制：与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。有丝分裂停止于中期。属周期特异性药，作用于M期；也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。应用：长春碱：急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌长春新碱：儿童急性淋巴细胞白血病长春地辛：肺癌、恶性淋巴瘤等长春瑞宾：肺癌、乳腺癌、卵巢癌等不良反应：骨髓抑制、神经毒性消化道反应、脱发等。紫杉醇类药物：紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）作用机制：促进微管聚合，同时抑制微管解聚防锤体失去正常功能细胞有丝分裂停止。临床应用：对卵巢癌和乳腺癌疗效好对肺癌、食管癌、大肠癌、淋巴癌等有效不良反应：骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、过敏反应药物：三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱（homoharringtonine）机制：抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。释出新生肽链。周期非特异性药，对S期细胞作用明显。临床：对急性粒细胞白血病较好急性单核细胞白血病及慢性粒细胞白血病。恶性淋巴瘤不良反应：骨髓抑制消化道反应、脱发2.干扰核蛋白体功能药物--三尖杉生物碱类3.影响氨基酸供应的药物药物：L-天门冬酰胺酶机制：可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。临床应用：急性淋巴细胞性白血病不良反应：消化道反应、过敏反应五、调节体内激素平衡的药物雌激素类：治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类：晚期乳腺癌甲羟孕酮酯：肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌他莫昔芬：雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药；乳腺癌氨鲁米特：特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。糖皮质激素类：第三节抗肿瘤药的存在问题和应用原则一、抗恶性肿瘤药物-毒性反应近期毒性：共有的毒性反应出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。远期毒性：见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。•心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱•呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX•肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类•肾和膀胱毒性：CTX、顺铂•神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶•过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇二、耐药性机制天然耐药性（naturalresistance）获得耐药性（acquiredresistance）多药耐药性（multidrugresistance，MDR）耐药性的遗传学基础肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。耐药的生化机制多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化降低，灭活增加，外排增加）、药物作用受体或靶酶的改