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2014年感染科业务学习(一)长期发热的病因诊断主讲者：马前坡长期发热的病因诊断发热的定义常见病因讨论处理原则定义不明原因长期发热(feverofunknownorigin,FUO)发热3周以上,体温(肛温)38.3℃以上,入院后1周仍无法明确诊断的,为发热待查(FUO)。定义3周以上是为了排除自限性的病毒感染引起的发热,规定1周的住院时间是为了保证能完成相应的各项检查。1999年“全国发热性疾病学术研讨会”上将FUO定义为:发热持续3周以上,体温在38.5℃以上,经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。发热待查的常见病因一、感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因二、可致发热的血液病三、恶性肿瘤与发热:陈年的命题、临床的难题四、结缔组织病长期发热的诊断五、中枢性发热六、功能性低热一、感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因感染性疾病是FUO最常见、最重要的原因,占所有FUO病例的30%～40%。⒈结核病仍是感染性FUO的主要原因,其中肺外结核居多。诊断困难的原因:(1)临床表现多样化、不典型,发病部位隐蔽;(2)当深部淋巴结核有大量干酪样物质形成或结核菌已有耐药性产生时,1～3个月的试验性抗结核治疗,病情可无改善,容易据此否定结核病的诊断;(3)在免疫缺陷患者和使用糖皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的患者,结核病的发生率和复发率都很高,极易造成全身性播散,而此时又易与原有疾病发展或复发相混淆。感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因⒉感染性心内膜炎造成诊断困难的原因有:(1)缺乏心脏杂音或新出现的杂音;(2)除发热外其他临床表现很少;(3)血培养阴性(常因已用抗生素治疗或培养基选择错误或培养时间不够)。超声心动图可探测到赘生物的位置、大小、数量和形态,有助于诊断。感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因⒊真菌感染在FUO病因中所占比例不大,但随着免疫抑制剂、化疗药物、激素的应用,真菌感染仍应警惕,尤其是深部真菌感染,早期表现不典型,但病情进展快,病死率高,更应引起重视。感染性疾病是不明原因长期发热的重要病因⒋引起FUO最常见的病毒是巨细胞病毒,25%患者发热超过3周。其次是EB病毒。近几年来HIV感染发病率明显升高。⒌其他：寄生虫感染,沙门菌病等二、可致发热的血液病1、溶血性贫血溶血性贫血可致低或中度发热,罕见高热。机制可能与红细胞破坏及引起溶血的原发病(如结缔组织疾患等)有关。常见发热的溶血性贫血有血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒综合征、其它血管内溶血及自身免疫性溶血性贫血等。溶血性贫血引起的发热合并贫血及溶血表现,且随着溶血被控制体温渐恢复正常。疟疾引起的溶血性贫血可致高热(39℃以上)、寒战、大汗等。可致发热的血液病2、恶性组织细胞增生症(恶组)该病多伴高热,可持续,可不规则。抗生素控制无效,部分病例对肾上腺皮质激素有反应。恶组致高热的机制不详。此类高热有恶组的表现,如肝脾淋巴结大、黄疸、消瘦、腹水、血细胞减少,骨髓出现恶组细胞。可致发热的血液病3、反应性噬血细胞综合征该病致发热与恶组类似。但在本质上属良性病。一般支持治疗适当,疾病呈自限性,发热可随血象改善而消失;若是感染引起的反应性噬血细胞增多,发热往往与感染有关。控制感染,则控制发热。可致发热的血液病4、淋巴瘤淋巴瘤可致高热、不规则热。也对抗生素无反应。肾上腺皮质激素和化疗效佳。此类发热合并淋巴瘤的表现,如浅表或深部淋巴结肿大、纵隔宽、肝脾大或胃肠浸润表现、皮肤浸润表现,可通过病检查到淋巴瘤细胞。部分患者发展为淋巴瘤白血病期,可见外周血和骨髓中出现瘤细胞。可致发热的血液病5、急性非淋巴细胞白血病M7型该型白血病以原始、幼稚巨核细胞恶性增生为主,可合并急性骨髓纤维化,伴高热,用抗生素无效,外周血及骨髓内可出现大量原始幼稚巨细胞和纤维组织,预后差,化疗后,体温可有一定程度改善。完全缓解病人,体温可正常。可致发热的血液病6、出血性疾病各类血液病合并脑出血,可致“中枢性发热”,深部血肿可有“吸收热”。7、嗜酸粒细胞增多症良、恶性嗜酸粒细胞增多症均可合并发热,机制不清。多对肾上腺皮质激素反应好。8、骨髓坏死无论何种原因导致的骨髓坏死,均可引起发热,甚至高热。原因可能与引起骨髓坏死的原发病有关,也与异常免疫及坏死组织吸收热有关。该类发热很难控制。多预后不良。可致发热的血液病9、血液病治疗相关性发热恶性血液病化疗,特别是中枢神经系统白血病防治,可引起化疗刺激性血管炎和脑脊膜炎,进而发热;输血及血液制品、生物制品的应用,可因热源而致免疫性发热。10、血液病合并感染性发热很常见,控制感染使用抗生素也可致“抗生素热”。总之,相当部分血液病可致发热。掌握此类发热的特征、可能机制、伴随表现,将其与其它疾病引起的发热及时、准确鉴别清楚,对合理用药、提高疗效、减少花费至关重要。三、恶性肿瘤与发热:陈年的命题、临床的难题肿瘤性疾病占FUO的15%～20%,几乎所有常见恶性肿瘤均可表现有不明原因发热,但最常见的是淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤,实体瘤中以肾细胞癌最多见。恶性肿瘤病人FUO见于两种情况:恶性肿瘤本身引起的发热和恶性肿瘤伴发感染所引起的发热。后者是指恶性肿瘤本身和治疗所致的机体免疫功能损伤(immunocompromisedhost)或免疫抑制所引发的机会感染所引起的FUO。四、结缔组织病长期发热的诊断容易出现发热的结缔组织病有系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、成人型Still病、多发性肌炎、皮肌炎、干燥综合征,以及以痛风为代表的结晶性关节炎等。当结缔组织病患者出现发热时,必须加以分析,从总体上说,有以下三种可能性:结缔组织病长期发热的诊断第一,发热是结缔组织病本身的一种临床表现,这类发热往往是结缔组织病的病情加重、疾病处于活动的一种征象,故需引起重视。第二,结缔组织病患者常常接受肾上腺皮质激素或(和)免疫抑制剂的治疗,机体的免疫机能低下,容易并发微生物感染,所以,不少患者的发热原因属于继发性感染。第三,少数病人也可能由于合并其它疾病而引起的发热。结缔组织病长期发热的诊断对拟诊结缔组织病的患者,首先要详细询问病人的病史,如有无关节痛、肌肉疼痛、口腔溃疡、脱发、皮疹等结缔组织病比较常见的临床表现。在体格检查时,要观察有无皮疹、皮肤红斑、皮下结节、淋巴结肿大、关节红肿、肝脾增大、胸腔或腹腔积液等体征。实验室检查时须注意有无贫血、白细胞和血小板减少、尿蛋白或显微镜血尿、血浆免疫球蛋白含量、蛋白电泳、血沉等。更需进行一些免疫学指标的测定,如抗核抗体及可提取性核抗原抗体、补体含量等。五、中枢性发热中枢性发热是指因中枢神经系统病变引起体温调节中枢异常所产生的发热。中枢性发热在发热的各种病因中较为少见,其表现及处置也与常见的各种感染性及其它原因引起的发热不同。因此临床上在确定中枢性发热时,应首先除外各种感染性、药物性及其它原因引起的发热。中枢性发热1体温调节中枢及其功能障碍一般认为体温调节中枢主要位于下丘脑的前部和视前区(preopticandanteriorhypothalamicareas,POAH)。POAH有两种温度敏感神经元,即热敏神经元和冷敏神经元,并以热敏神经元为主。这些神经元能感受其周围血液温度的变化和接受来自皮肤及内脏感受器的信息。其它部位如下丘脑后部、延髓和中脑网状结构及脊髓也有少量温度敏感神经元,并向POAH传递信息。POAH也具有体温信息整合的作用,建立调定点,并通过产热和散热机制实现体温调节。产热由寒战和非寒战(主要在新生儿)机制而实现,散热则由皮肤血管扩张和出汗而完成。中枢性发热2中枢性发热的临床特点①突然高热,体温可直线上升,达40～41℃,持续高热数小时至数天直至死亡;或体温突下降至正常。②躯干温度高,肢体温度次之,双侧温度可不对称,相差超过1.5℃。③虽然高热,但中毒症状不明显,不伴发抖。④无颜面及躯体皮肤潮红等反应,相反可表现为全身皮肤干燥、发汗减少、四肢发凉。⑤一般不伴有随体温升高而出现的脉搏和呼吸增快。⑥无感染证据,一般不伴有白细胞增高,或总数虽高,分类无变化。⑦因体温整合功能障碍,故体温易随外界温度变化而波动。⑧高热时用抗生素及解热剂(如乙酰水杨酸等)一般无效,这是因为体温调节中枢受损,解热药难以对其产生影响,所以不产生降温的临床效果。但用氯丙嗪及冷敷可有效。中枢性发热3引起中枢性发热的主要疾病及病变脑血管病脑外伤和脑手癫痫急性脑积水酒精戒断颈段或上胸段病变周期性高热综合征恶性高热神经安定剂恶性综合征中枢性发热4中枢性发热的诊断和治疗颅内疾病伴有发热时多为危重病例,其中大部分患者的发热是因颅内炎症、肺内感染、泌尿系感染所致。中枢性发热的治疗较为困难,首先应治疗原发病。六、功能性低热植物神经功能紊乱可引起神经功能性低热。诊断功能性低热需符合以下几点:排除其它疾病所致的发热;即经反复体检,病理学和实验室检查,除体温升高外未见其它异常;长期观察,一般情况良好,不影响正常生活和工作;经抗感染,抗结核,抗风湿等治疗无效。患者血象正常,部分患者淋巴细胞相对增多,血沉不快,基础代谢率不高,甲状腺功能如T3、T4、TSH、FT3、FT4检测及血清蛋白电泳正常,病理学检查无可致发热的阳性所见,则可与器质性慢性低热相鉴别。功能性低热⑴功能性低热中,首先是感染后低热,在其前往往有细菌,病毒,衣原体,支原体,原虫等感染,特别多见于病毒感染后。为持续性低热,常伴有疲乏无力,食欲减退,而体征和辅助检查未见异常,亦有将感染后低热称为传染后低热。目前有人认为感染后或传染后低热不合适,认为前驱发热与低热有关联,故应称高热后低热,更为合理。功能性低热⑵手术后低热:手术后可以有术后吸收热,一般在术后6～8h开始发热,持续3～5d可自行缓解,但部分病人低热持续,而与手术相关的切口等均正常。⑶在功能性低热中神经功能性低热占有重要位置,多见于青年女性,为一种原发性低热,其临床特点一般不超过38℃。处理原则FUO的诊断包括两部分，即确立FUO和FUO病因诊断。确立FUO首先要评估并确定患者发热是真实的、近期的，并符合FUO的定义标准。经典FU0定义中“1周较完备的住院检查”包括详细的病史、系统全面的体格检查和常规实验室检查。病史应包括患者的现病史、既往史、流行病史、旅行史、乙醇和药物接触史、职业暴露史、动物接触史、性病史、家族史等；体格检查应全面、系统，包括检查口腔、甲状腺、直肠、前列腺、血管杂音等常被忽略的方面。确立FUO所必须的常规实验室检查尚无统一标准，一般认为至少应包括外周血常规检查、常规生物化学检查、红细胞沉降率和C反应蛋白、尿液镜检、细菌培养、风湿免疫性疾病相关检查、结核相关检查、感染病原血清抗体检查、胸部X线片和腹部超声等。伴随症状是明确诊断的靶子，是进一步完善检查的导航。未明确诊断之前，以对症处理为主，诊断性治疗是补充，但要慎用抗菌素。发热是一个症状，不明原因的发热是一个未了的课题！