搜索
第二章药物在体内的过程和药代动力学主要研究机体对药物的影响，即药物进入机体后的体内过程，就是机体对药物的处置过程。吸收(absorption)-------drug’s转运分布(distribution)-----drug’s转运代谢(metabolism)------drug’s转化排泄(excretion)--------drug’s转运ADME系统------全部和膜的转运有关上述四个过程，也就是药物的转运和转化。随着用药后时间的推移，药物在体内的量尤其是在血浆中的浓度会发生改变----时量（浓）关系，研究时间浓度的变化就是药动学的内容，主要用数学公式、图表来解释，是一门新学科。药物的转运药物的体内过程药动学的基本概念药物的转运被动转运(Passivetransport)1概念：从高浓度低浓度侧扩散，以浓度梯度作为动力2特点:a.高低浓度b.不耗能c.不需要载体d.无饱和限速e.无竞争抑制药物大多数是以此方式进行转运---单纯扩散3影响被动转运的因素:a.脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜b.分子量：小分子药物易通过细胞膜c.解离度：药物的极性高，则解离度大，脂溶性小，离子化的形式不易通过细胞膜。说明:i)pKa的含义当解离和不解离的药物相等时，即当药物解离一半时，溶液的pH是该药的pKa，每个药物都有自己的pKa值。ii)转化为公式=10pH-pKa（弱酸性）解离型非解离型可见pH和pKa的算数差变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级变化，所以pH值的微小变动将显著影响药物的解离和转运。主动转运（Activetransport）特点:1.逆浓度差2.消耗能量3.需要载体4.饱和限速5.竞争抑制主动转运可使药物集中在某一器官或组织药物的体内过程吸收（Absorption）1概念:从用药部位进入血循环的过程大多数药是以被动方式吸收iv.不存在吸收相吸收快------显效快吸收多------作用强2影响药物吸收的因素：a.理化性质:如脂溶性、分子量b.给药途径i)口服：方便但有明显的首过消除ii)舌下、直肠iii)吸入：起效迅速iv)注射:肌肉注射(im)----可应用较大剂量静脉注射(iv)----起效迅速腹膜内注射(ip)----起效快但常用于实验动物v)局部用药：皮肤、点眼给药途径与吸收速度的快慢吸入舌下、直肠肌内皮下口服皮肤首关消除（第一关卡效应）First-passelimination(First-passeffect):口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管，然后进入肝门静脉，此时药物浓度很高，到肝脏后有些药物被代谢、灭活，再进入血循环，此时血药浓度下降，称为首关消除。c.其他因素i)药物方面:剂型ii)机体方面:口服时与胃排空速度、蠕动快慢有关注射时与注射部位血管多少有关d.生物利用度(Bioavailability,F)生物利用度是机体吸收进入血循环的药量与给药剂量的比值F=吸收入血循环的药量给药量×100%药物与血浆蛋白的结合主要与血浆中的白蛋白结合特点：1)结合型和游离型处于动态平衡中2)结合型药物暂时失去药理活性，不被代谢，成为药物在体内的储存库，所以作用持续时间长3)有饱和现象4)有竞争抑制分布（Distribution）1概念：药物吸收入血后从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程2特点：a.是药物消除的方式之一，大多为被动转运方式b.药物的分布不均匀、不同步c.如果是主动转运方式则药物可集中在某一特定器官3决定药物在体内分布的因素a.理化特性：脂溶性、分子大小、与组织的亲和力等b.局部器官的血流量c.细胞膜屏障血脑屏障胎盘屏障d.体液pH值药物的转化（Biotransformation）1概念：药物在生物体内所发生的化学结构的改变，也称生物转化、药物代谢2转化的结果：1）失活:使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除的方式之一2）活化:a.前体激活：如无活性的前体物质L-左旋多巴转化为具有活性的多巴胺b.代谢激活：母体和转化物均有活性从此角度看，把生物转化称为“解毒”是不确切的3转化的方式氧化(oxidation)、还原(reduction)、水解(hydrolysis)、结合(conjugation)4转化的酶a.专一性酶：MAO(单胺氧化酶)AchE(胆碱酯酶)b.非专一性酶：肝药酶：存在于肝细胞内质网中，为肝微粒体混合功能酶系统，该系统中主要的酶是细胞色素P-450特点：1)专一性差2)活性较低，单位时间内代谢底物量少3)个体差异大4)可被某些药物诱生而增加活性----酶诱导剂5)可被某些药物抑制使酶活性减弱----酶抑制剂排泄（Excretion）概念：药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程，大多数以被动转运方式排泄.排泄途径：1肾脏----最主要的排泄器官1)过程：肾小球滤过肾小管分泌2)某些药以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系感染，如链霉素3)肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量2胆汁排泄某些药经胆汁分泌可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环(Enterohepaticcirculation)有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收，称为肝肠循环。进入肝肠循环的药排泄变慢，作用时间延长。3其他排泄途径1)乳腺2)唾液腺、汗腺3)肺：挥发性药物，如乙醚药动学的基本概念1时量曲线用药后，由于药物的体内过程，可使药物在血浆的浓度（量）随着时间（时）的推移而发生变化，这种变化可以浓度（或对数浓度）为纵坐标和以时间为横坐标作图，即为时量曲线(time-concentrationcurve)潜伏期:用药开始到发生疗效的时间持续期:药物维持基本疗效的时间残效期:药物浓度降至有效浓度以下，但未完全消除，此期反复用药易蓄积中毒。两个水平-----中毒浓度，有效浓度三个时程-----潜伏期，持续期，残效期两个点-----起效，峰值2药物的消除动力学C:原始浓度一级动力学消除dcdt－KC=1)一级动力学消除（线性动力学）特点：a.单位时间内消除的药量与血中药物浓度成正比，消除的量不恒定；b.有恒定的t1/2，为等比消除，即消除速率不变；c.纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；d.大多数药属此类型消除。一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力。2)零级动力学消除公式：特点：a.单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除；dcdt－K=b.t1/2不恒定，可以随着给药量而改变；c.消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线。零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除。3转运速率常数及消除速率常数dc/dt=-KCK为转运速率常数(零级动力学消除时，K即为Vmax)K是药动学中的一项重要参数，它并不随时间而发生变化，在消除相时，K则为消除速率常数。4半衰期(t1/2)概念:血浆中药物浓度下降一半所需时间，即药物消除一半时所用的时间，是药动学的又一重要参数。=----一级动力学消除t1/2Kt1/2=0.5C0K----零级动力学消除0.693一般来说，按一级动力学消除的药物，一次用药后经过5个半衰期后可认为体内药量基本消除；如果隔一个t1/2用药一次，则经过5(4～6)个t1/2体内药量达稳态。5房室模型（compartmentmodel）根据药代动力学特性，将房室模型分为一房室模型、二房室模型和多房室模型。1)一房室模型:K值是一致的药物一经进入血液循环，即均匀分布至全身，不再分布，因此把整个身体视为一个房室模型。2)二房室模型是把身体分为二个房室，中央室和周边室，中央室是药物首先进入的区域，即这些区域的Ｋ值相同，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢。TimePlasmaConcentration0123456110100100010000C0DistributionequilibriumEliminationonlyDistributionandElimination6表观分布容积(Vd)是按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。A:体内药量,mgC:血药浓度,mg/LAVd=C(LorL/Kg)Vd值的意义:1)进行血药浓度与药量的换算；2)可推测药物在体内的分布情况以一70Kg体重的人为例，总体液大约为42L5L血浆中10～20L细胞外液40L全身体液100L某一器官或组织7多次用药后的时量（浓）关系1)连续多次用药，只要剂量和用药间隔时间不变，经过该药的5个t1/2(4～6)后,体内药量接近坪值即稳态血药浓度（Css）,此时给药的速度与消除速度达平衡。2)分次给药时，血药浓度有波动，有峰值（Cssmax）和谷值（Cssmin）。单位时间内给药量不变，间隔越小，给药次数越多则波动越小，平均稳态浓度不变；3)单位时间内用药总量不变，达坪时间和用药间隔及用药剂量无关，间隔不变时，剂量增加则Css增加，但达坪值的时间不变，都是4~6个t1/2；4)为使血药浓度迅速达到坪值，可在首次剂量给予负荷剂量即Cssmax。如果服药间隔与药物的t1/2接近,则首次倍量可立即达坪值。8负荷剂量（Loadingdose）为了使血药浓度迅速达到Css，可在常规给药前应用一次负荷剂量的药物，即Css。如果服药间隔时间与其t1/2相近似时，其负荷剂量为常规剂量的一倍，此即通常所说的“首剂倍量”。ConstantRateofAdministration(i.v.)公式：1.44×D×F×Ass=t1/2τCss=1.44×D×F×t1/2τVd