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老年人合理用药山东大学齐鲁医院高海青中国济南250012概述•目前世界人口正呈现急速老龄化趋势。•估计到目前为止，60岁以上的老人总数达到14亿，其中10亿生活在发展中国家，并以亚洲居多，老龄人口占世界总人口的比例到2050年预计将从现在的10%上升到15%，在经济发达国家，老龄人口的比例将会达到1/3。•为加强对人口老龄化带来的一系列社会问题的重视，联合国已将每年10月1日定为国际老人节，并宣布1999年为国际老人年。•中国老年人的绝对数是世界第一位的，近年来我国老年人均以高于3.2%的速度增长。•据1994年人口普查数据显示，60岁以上的老人约为1.1亿，占总人口9.5%。估计到目前为止,60岁以上的老年人将达到1.3亿，占全国人口的10%，进入老年型社会。•到2035年我国人口将进入老龄化高峰期，21世纪中叶老年人将超过4亿，约占全国人口的25%。•在老龄化过程中，75-80岁以上人口增长是最快的。•面对老年人口的急剧增加，对老年病的诊断和防治就显得尤为重要。随着人口的高龄化，老年病必将越来越成为社会关注的问题之一。•安全和有效的药物疗法仍然是临床老年病学中最大得课题之一。•老年人患有许多慢性疾病，他们自然比任何其他年岁的人使用更多的药物。老年人的生理储备能力随着年龄的增长而减弱，通过药物和急性或慢性疾病的影响进一步加大了压力，往往呈相加状态。•因为与年龄相关的药效学的变化，药物的效果在老年病人可以是增加的或是降低的。因为与年龄相关的药代动力学的改变，药物在血浆和组织的浓度往往在老年人中是增加的，需要作剂量调整。•老年病人比年轻病人对药物不良反应、药物与药物相互作用和药物与疾病相互作用更为敏感。这些反应在发作频率和程度上都和年轻病人不一样，而且耐受较差。•合理性，权衡潜在的好处是否超过潜在的危险，是指导治疗的方针。•在美国，最近大范围的调查显示，在》65岁人群中有66%的人使用处方和非处方药，只有约《13%的人不服用任何药物。妇女比男性服药更多，这是因为她们平均寿命比男性长，她们使用更多的精神活性药和治疗关节炎的药。在任何时候，老年人每年平均服用4.5种处方药和2.1种非处方药,总计有12至17次的处方。•在我国也大致是相同状况。老年人药代动力学特点1、吸收：①胃粘膜萎缩，胃酸降低②胃肠血流下降③胃肠道吸收表面积因细胞减少而下降④胃肠排空减慢以上因素造成药物吸收下降，易出现胃肠道不良反应2、分布：老年人脂肪占体重比例增加，对脂溶性药物影响较大，显示脂溶性药物在体内滞留时间延长。如安定等。对水溶性药物相对说来影响较小。（见表1）表1身体组分与功能的变化观察指标体脂/总体重血浆容量血浆白蛋白血浆球蛋白总液体细胞外液传导速度心脏指数肾小球滤过率肺活量心输出量内脏和肾血流量从20岁到80岁的变化（%）+35－8－10－10－17－40－20－40－50－60－30～－40－403、血浆蛋白结合：老年人血浆蛋白减少，与血浆蛋白结合率高的药物游离血药浓度升高。如华法令等。（见表2）表2不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（1）药物青霉素G磺胺嘧啶苯巴比妥氯甲噻唑年龄（岁）〈50〉502779〈50〉502770血浆蛋白含量（%）3.93.84.23.64.13.44.03.7最大血浆蛋白结合率(%)42.445.150.045.041.841.945.444.4表2不同年龄人体内药物的血浆蛋白结合率（2）药物水杨酸盐保泰松苯妥英钠奎尼丁华法令年龄（岁）27792779〈50〉5029763179血浆蛋白含量（%）4.23.64.23.64.03.4最大血浆蛋白结合率(%)73.072.096.094.082.483.675.072.098.698.54、排泄：肾重量肾小球细胞数肾小管上皮细胞数肾动脉硬化肾血流肾药物排泄能力表3老年人种肾排泄减少的药物（1）抗生素心血管病药丁胺卡那霉素（阿米卡星）庆大霉素链霉素妥布霉素卡托普利地高辛依那普利赖诺普利（lisinopril）N-乙酰普鲁卡因酰胺喹那普利表3老年人种肾排泄减少的药物（2）利尿剂其它阿米洛利（amiloride）呋塞米氢氯噻嗪氨苯喋啶金刚烷胺氯磺丙脲西米替丁雷尼替丁锂5、代谢：肝脏重量功能性肝细胞数肝血流蛋白合成功能经肝代谢的药物在体内存留时间表4老化对肝内药物代谢的影响（1）老化使代谢降低止痛剂合抗炎剂右丙氧酚（dextropropoxyphene）布洛芬哌替啶吗啡萘普生精神活性药阿普唑仑氯氮卓地西帕明（desipramine）地西泮（安定，diazepam）丙咪嗪老化对代谢没有影响扑热息痛乙醇奥沙西泮（oxazepam）替马西泮（temazepam）表4老化对肝内药物代谢的影响（2）老化使代谢降低心血管药氨氯地平（amlodipine）地尔硫卓利多卡因硝苯地平普萘洛尔奎尼丁茶碱维拉帕米其它左旋多巴老化对代谢没有影响拉贝洛尔红霉素五氟尿嘧啶异烟肼华法令表5老化对药物分布的影响药代动力学参数吸收分布肝内代谢肾清除老化的生理性改变胃pH增高；小肠表面积缩小全身体液减少；身体肌肉减少；脂肪增加血清白蛋白减少α1-酸性糖蛋白增加肝实质组织减少；肝血流量减少肾血浆流量减少；肾小球滤过率减少临床意义老化对吸收变化影响很少（无临床意义）体液内药物浓度分布增高；脂溶性药分布增加，而清除半衰期延长与蛋白高度结合的酸性药在血浆内游离部分增加与α1-酸性糖蛋白结合的基础药游离部分稍减少首次通过肝代谢者常减低；一些药生物转换率减低；个体之间的肝代谢率出现显著差异肾清除药物及其代谢物减少；有显著的个体之间的差别老年人药效学特点1、对中枢神经系统抑制药敏感性升高详见表6（1）表6老化对药物效应的影响（1）药物地西泮苯海拉明氟哌啶醇咪达唑仑（midazolam）替马西泮（temazepam）三唑仑作用急性镇静精神运动功能急性镇静脑电图活性位置摇晃，精神运动作用，镇静精神运动活性老化的影响↑←→↓↑↑↑2、对心血管系统药物反应性①心脏传导减慢或阻滞，对β-阻滞剂等对心脏有传导抑制作用药物应减量。②动脉血管硬化，脉压增大，易出现体位性低血压及高血压时易出血。③低钾：低蛋白血症及心肌损害，易出现地高辛中毒。详见表6（2）表6老化对药物效应的影响（2）药物腺苷地尔硫卓依那普利异丙肾上腺素苯肾上腺素哌唑嗪噻吗洛尔维拉帕米作用小气道和心率效应急性抗高血压作用急性抗高血压作用变速作用急性血管收缩；急性抗高血压作用变速作用变速作用急性抗高血压作用老化的影响←→↑↑↓←→↓←→↑3、对糖皮质激素、降血糖药物的反应：①应用糖皮质激素时不良反应增加：如出血、骨质疏松、白内障等。②应用胰岛素，特别是长效胰岛素及口服降糖药物时，易致低血糖，多与进食少，药物过量或未按时进食有关。详见表7表7衰老对某些药物药动学或药效学的影响药物糖皮质激素胰岛素甲磺丁脲与增龄有关的药动学或药效学改变靶器官敏感性↑中枢神经系统敏感性↑蛋白结合率↓，中枢神经敏感性↑对药效（或不良反应）的影响（↑）（↑）（↑）处理原则减少剂量剂量个体化减少剂量药物不良反应•药物不良反应的危险与用药的数目呈指数地上升。•多种药物治疗反映了存在多种疾病，而且具备药物-药物和药物-疾病之间互相作用的机会。•随着老化，药物不良反应危险的增加主要是因为老年人疾病较重和服药较多。•大约1/3的与药物相关的住院和1/2的与药物相关的死亡发生在〉60岁的人中间。1、药物-疾病互相作用•药物所致的疾病恶化在老年人中特别重要，它增加疾病的患病率，并且往往难于将隐匿的药物不良反应和疾病的作用区别开来。•临床情况的恶化可考虑为疾病相关的而不是医源性的，导致诊断更加困难。•这些问题可以选择更加安全的替代药而得以避免。表8重要的药物-疾病互相作用（1）疾病或障碍心脏传导障碍慢性阻塞性肺病慢性肾功能不全心力衰竭痴呆症糖尿病青光眼药物β-阻滞剂、地高辛地尔硫卓、维拉帕米、三环类抗抑郁药β-阻滞剂、阿片类药NSAIDs、放射造影剂、氨基糖甙类β-阻滞剂、地尔硫卓、维拉帕米、双异丙吡胺金刚烷胺、抗癫痫药、左旋多巴、精神活性药、抗胆碱能药皮质类固醇、利尿剂抗胆碱能药不良反应心脏阻滞支气管收缩、呼吸抑制急性肾功能衰竭心力衰竭加重神志迷糊和谵妄加重高血糖青光眼发作表8重要的药物-疾病互相作用（2）疾病或障碍抑郁症高血压低钾血症体位性低血压骨质减少消化性溃疡病周围血管病前列腺病药物酒精、苯二氮卓类、β-阻滞剂、作用于中枢的抗高血压药、皮质类固醇NSAIDs地高辛抗高血压药、利尿剂、安定药、三环类抗抑郁药、左旋多巴皮质类固醇NSAIDs、抗凝剂β-阻滞剂抗胆碱能制剂、α-激动剂不良反应诱发或加重抑郁症血压增高心脏中毒头昏、跌倒、晕厥骨折上消化道出血间歇性跛行尿潴留2、药物-药物互相作用•有一个研究指出可走动的老年病人40%处在药物-药物互相作用的危险处境，其中27%有潜在性严重危险（如奎尼丁-地高辛互相作用）。•地高辛经常用于老年人；所以必须对该药认真注意，例如奎尼丁、胺碘酮和维拉帕米能降低地高辛得从肾脏廓清。•在老年人因为心脏病、低血钾症和慢性阻塞性肺病的高发病率，也增加洋地黄中毒得危险性。表9重要的药物-药物互相作用举例（药代动力学互相作用）作用机理吸收减少胃排空速度改变血浆结合蛋白转移抑制药物代谢诱导药物代谢减少肾小管活性药物地高辛多数药华法令华法令茶碱华法令茶碱甲氨喋呤互相作用药物抗酸剂、考来烯、考来替泊甲氧氯普胺抗胆碱能制剂阿斯匹林、呋塞米西米替丁、奥美拉唑、甲硝唑、TMP-SMZ西米替丁、红霉素、环丙沙星、依诺沙星巴比妥盐、利福平、卡马西林苯妥英、利福平、卡马西林、吸烟水杨酸盐、青霉素、丙磺舒、其它有机酸影响降低地高辛作用增加药物吸收速度减低药物吸收速度可能增加抗凝作用增加抗凝、出血茶碱中毒减少抗凝增加呼吸困难甲氨喋呤中毒表9重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）特异性受体介导药互相作用作用机理胆碱能受体上想加作用β-受体的竞争阻滞药物苯扎托品沙丁胺醇互相作用的药物其他抗胆碱能制剂（如三环类抗抑郁药、抗组胺药等）β-阻滞剂影响神志模糊，尿潴留气管扩张效应降低表9重要的药物-药物互相作用举例（药效学的互相作用）非特异性药效学互相作用作用机理作用在心脏传导低钾血症体位性低血压肾灌注下降作用于血小板功能、凝血和粘膜完整性药物β-阻滞剂地高辛利尿剂利尿剂阿斯匹林互相作用药物维拉帕米、地尔硫卓、地高辛利尿剂转换酶抑制剂、三环类抗抑郁症药、α-阻滞剂、吩噻嗪、血管扩张剂、左旋多巴NSAIDs华法令影响心动过缓，心脏阻滞洋地黄中毒跌倒、软弱、晕厥肾功能损害胃肠道出血老年人用药注意事项•临床上主要思考的问题不仅有药效和安全性，还有剂量、治疗方案的复杂性、给药的数目、价格以及病人能否顺从这样的治疗。•仔细观察药物的不良反应，使用适当的剂量，简单的方案，较为安全的药物可使开给老年人的处方既有效又相对安全。表10有效处方的指导方针1、让病人将所有的药物带来2、临时医嘱限于用来治疗轻症3、选用一种药可能治疗一种以上的病症4、开写每种药物前对禁忌和潜在的药物互相作用5、以小剂量开始，根据对药物的效应逐步调节药物的剂量6、仔细观察病人的药物不良反应7、指导病人有关药物治疗事项8、鼓励病人并常规地核对病人服药地顺从性9、定期地简化治疗方案，如果有可能停用一些药物10、对药物治疗的疗程规定好现实的期限提高老年患者服药的顺从性缺乏护理和自我保健知识对医嘱理解不充分记忆力及视力下降用药复杂服药的顺从性下降错服，漏服或剂量不准确表11药物类型对老年人用药顺从性的影响药物抗生素类洋地黄类胰岛素利尿剂抗高血压药解痉剂精神药物镇痛剂顺从指数(%)9590848375554521（217例患者统计，平均年龄70岁）表12影响顺从性的因素（1）认为疾病是严重的有关用药的目的与医生有良好的联系药物的日程表和备忘卡药物的薄膜包衣粒状包装多室隔开的药丸盒顺从性指导顺从性表12影响顺从性的因素（2）多种药物治疗复杂的用药方案长期治疗病人认为药物可引起中毒病人相信药物是不需要的认知下降防幼儿的药丸容器顺从性表12影响顺从性的因素（3）